蛋白標(biāo)記物在心力衰竭患者的臨床應(yīng)用.pdf

1、第一部分:可溶性ST2在住院心衰患者的特點(diǎn)分析
　　目的:生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)，是白細(xì)胞介素-1受體家族成員。在機(jī)械超負(fù)荷刺激下，它的兩種異構(gòu)體可溶性ST2(sST2)及跨模ST2(ST2L)表達(dá)上調(diào)，其中sST2可作為“誘餌受體”中和IL-33/ST2L的心臟保護(hù)作用。西方已有多項研究報道sST2水平升高與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)，但亞洲尚未見有針對該標(biāo)記物的大規(guī)模人群研究。本研究主要通過對住院心衰患者進(jìn)行sST2檢測，

2、分析其在中國心衰患者的特點(diǎn);了解其在中國心衰患者中的預(yù)測價值。
　　方法:連續(xù)入選2009年3月至2013年4月以心衰主要原因住院的患者，隨訪終點(diǎn)定義為全因死亡及心臟移植。入院標(biāo)準(zhǔn)參照2007中國心衰慢性指南及2010中國急性心衰指南，收集患者人口學(xué)資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者入院12小時內(nèi)患者血漿sST2水平。多因素Cox回歸模型用來分析sST2與終點(diǎn)事件的關(guān)系，受試者工作特征曲線(ROC)用來判別標(biāo)記物區(qū)別患者有無事件發(fā)生

3、的能力，凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析NT-proBNP在區(qū)分人群風(fēng)險能力及人群風(fēng)險再分布方面所提供的額外預(yù)測價值。
　　結(jié)果:共1528例心衰患者納入本研究，隨訪中位數(shù)19.1個月后，325例患者發(fā)生終點(diǎn)事件（300例患者發(fā)生全因死亡，25例患者接受心臟移植）。發(fā)生事件患者血漿sST2濃度明顯高于未發(fā)生事件的患者（P＜0.001），單因素及多因素Cox回歸分析顯示sST2與不良事件均明顯相關(guān)（P均＜0.001

4、）。如將sST2濃度根據(jù)四分位進(jìn)分組，多因素調(diào)整后最高四分位sST2(＞55.6 ng/mL)與最低四分位sST2(≤25.2 ng/mL)相比可以獨(dú)立預(yù)測不良事件的發(fā)生。ROC曲線分析顯示sST2區(qū)分短期及長期事件的曲線下面積與NT-proBNP無明顯區(qū)別。隨著隨訪時間的推移，sST2可以提高NT-proBNP的預(yù)測價值。
　　結(jié)論: sST2不但是中國住院心衰患者獨(dú)立的風(fēng)險預(yù)測因子，還可以為NT-proBNP提供額外的預(yù)測價值

5、。
　　第二部分:Galectin-3在住院心衰患者的特點(diǎn)分析
　　目的:Galectin-3是一種半乳糖苷結(jié)合樣凝集素，在多種組織均有表達(dá)，病理條件下galectin-3的表達(dá)增加，可以與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)作用。目前已被證明它參與心肌成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積以及心室功能異常，可以預(yù)測心衰患者的不良事件。目前雖然關(guān)于galectin-3與臨床終點(diǎn)事件的研究較多，但是未有關(guān)于它與不同死亡事件的研究。本研究主要分析ga

6、lectin-3與全因死亡、心血管死亡及住院死亡的關(guān)系。
　　方法:入選2009年3月至2013年4月因心衰主要原因住院，且留有血標(biāo)本的患者，隨訪終點(diǎn)定義為不同類型的死亡。入院標(biāo)準(zhǔn)參照中國心衰指南，收集患者人口學(xué)資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者入院24小時內(nèi)患者血漿galectin-3水平。多因素Cox回歸模型用來分析galectin-3與不同終點(diǎn)事件的關(guān)系，受試者工作特征曲線(ROC)用來判別標(biāo)記物區(qū)別患者有無事件發(fā)生的能力，凈

7、分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析galectin-3對所定義的風(fēng)險模型在區(qū)分人群風(fēng)險能力及人群風(fēng)險再分布方面所提供的額外預(yù)測價值。
　　結(jié)果:共1440例心衰患者符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)，中位數(shù)隨訪582天以后，有283例患者發(fā)生死亡（在259例因心血管原因死亡的患者中有169例死于心衰加重，43例死于猝死;住院死亡患者為64例）。將galectin-3濃度根據(jù)三分位進(jìn)行分組，多因素分析顯示與最低三分位galectin-

8、3濃度相比，最高三分位galectin-3濃度與全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡明顯相關(guān)，但與再住院死亡及猝死無明顯相關(guān)。如將患者血漿galectin-3與NT-proBNP濃度根據(jù)各自中位數(shù)進(jìn)行分組，兩種標(biāo)記物都升高的患者全因死亡、心血管死亡以及心衰加重死亡風(fēng)險最高。Galectin-3可以為所定義的風(fēng)險模型提供額外的風(fēng)險判別及再分布的價值。
　　結(jié)論:Galectin-3可以獨(dú)立預(yù)測不同類型的死亡并為住院心衰患者的風(fēng)險判定提

9、供額外的預(yù)測價值，但對猝死或住院死亡的風(fēng)險判別能力不強(qiáng)。
　　第三部分:腎功能對可溶性ST2及galectin-3預(yù)測能力的影響
　　目的:可溶性ST2(sST2)及galectin-3是新近發(fā)現(xiàn)的與心肌重塑有關(guān)的蛋白標(biāo)記物，以上研究已證明這兩種標(biāo)記物與心衰患者的預(yù)后有關(guān)，但腎功能是否對這兩種標(biāo)記物的預(yù)測價值有影響目前尚不清楚，本研究進(jìn)一步探索腎功能對可溶性ST2及galectin-3預(yù)測價值的影響。
　　方法:選擇2

10、009年3月至2012年7月因心衰主要原因住院，隨訪時間大于1年，同時測量sST2及galectin-3的患者，受試者工作特征曲線(ROC)，多因素Cox回歸分析、凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用來判別不同亞組人群蛋白標(biāo)記物與死亡的關(guān)系。
　　結(jié)果:1161例患者入選用于分析腎功能對蛋白標(biāo)記物預(yù)測因素的影響，隨訪1年后，175例患者死亡，相關(guān)性分析顯示sST與eGFR的相關(guān)系數(shù)為-0.10(P＜0.001)，gale

11、ctin-3與eGFR的相關(guān)系數(shù)為-0.46(P＜0.001)。根據(jù)腎小球濾過率(eGFR)將患者分為兩組:eGFR＞60 mL/min/1.73m2或者eGFR≤60mL/min/1.73m2。只有在紐約心功能分級(NYHA)Ⅳ級的情況下，sST2的水平在腎功能較差的患者升高，而galectin-3的水平在不同NYHA分級下，在腎功能差患者均升高。多因素分析顯示sST在eGFR＞或≤60mL/min／1.73m2兩組患者均與1年死亡密

12、切相關(guān)，而在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者，當(dāng)NT-proBNP納入分析模型后galectin-3與死亡無明顯相關(guān)。ROC分析顯示，在eGFR＞60mL/min／1.73m2的患者，sST2預(yù)測死亡的曲線下面積為與galectin-3(0.79vs.0.74，P=0.175);在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者，sST2預(yù)測死亡的曲線下面積高于galectin-3（0.74 vs.0.61，P=0.00

13、4）。NRI及IDI分析顯示sST2可以明顯增加模型的預(yù)測作用，且預(yù)測效果不受腎功能影響;而galectin-3只能對eGFR＞60 mL/min/1.73m2患者的模型具有額外的預(yù)測價值。
　　選擇1020例心衰主要病因明確的患者用于分析缺血因素對蛋白標(biāo)記物預(yù)測能力的影響。隨訪1年后，162例患者死亡(151例心血管死亡，107例因心衰加重而死亡，9例因心梗死亡)。由于缺血與非缺血的病理生理機(jī)制不同，將患者分為缺血及非缺血兩組。

14、多因素Cox回歸分析顯示兩組患者sST2與NT-proBNP可以獨(dú)立預(yù)測全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡。當(dāng)模型調(diào)整sST2及NT-proBNP后，galectin-3在缺血性心衰的患者與死亡的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義。sST2只有在非缺血患者可以提高模型區(qū)分事件的曲線下面積。根據(jù)患者病因及蛋白標(biāo)記物中位數(shù)分析顯示，非缺血患者且sST2濃度偏高的患者全因死亡或心血管死亡風(fēng)險最高，非缺血患者且galectin-3濃度偏高的患者因心衰加重而引起的

15、死亡風(fēng)險最高。NT-proBNP在缺血與非缺血性心衰患者的預(yù)測能力無明顯區(qū)別。
　　結(jié)論:sST2及ganectin-3在eGFR＞60 mL/min/1.73m2的患者可以明顯增加模型的預(yù)測價值，而由于galectin-3的濃度更易受到腎功能的影響，所以在eGFR≤60 mL/min/1.73m2患者中的預(yù)測價值尚不明確。病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn)，與缺血性心衰相比，sST2及galectin-3在非缺血性心衰患者的死亡預(yù)測價值更為明顯，N

16、T-proBNP預(yù)測死亡風(fēng)險的能力不受病因的影響。
　　第四部分:多種蛋白標(biāo)記物變化對晚期心衰患者心血管事件的預(yù)測價值
　　目的: 觀察晚期心力衰竭（心衰）患者治療過程中血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)，B型利鈉肽(BNP)及可溶性ST2(sST2)早期的動態(tài)變化，并探討這種變化在心血管事件預(yù)測中的價值。
　　方法: 入選2013年10月至2014年1月阜外心血管病醫(yī)院心力衰竭中心住院的晚期心衰患者64例。

17、分別測量患者入院時、3天及6天血漿NT-proBNP，BNP及sST2的水平，隨訪觀察6個月，終點(diǎn)事件為心衰再住院、心臟移植或心血管死亡。
　　結(jié)果: 隨訪期間共24例患者發(fā)生心血管事件（5例患者因心衰加重住院，1例心臟移植，16例因心衰加重死亡，2例猝死）。發(fā)生事件患者住院6天各標(biāo)記物水平無明顯變化，無事件患者NT-proBNP及BNP均明顯降低，但sST2變化無統(tǒng)計學(xué)意義。通過ROC曲線分析，只有NT-proBNP的變化值可以