丹蔞片調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究.pdf

1、研究背景
　　 隨著人類生活水平的提高，工作生活節(jié)奏的加快以及社會(huì)老齡化的加劇，以動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)為病理基礎(chǔ)的心腦血管疾病，我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，并向年輕化發(fā)展，在我國(guó)，老年患者人群往往合并多種慢性疾病，如高血壓病、冠心病、糖尿病和腦卒中等，伴隨高血壓、高血脂、高血糖、血漿高凝狀態(tài)等一系列病理生理變化，也需要同時(shí)服用10余種藥物進(jìn)行治療。從中醫(yī)角度來(lái)看，可將上述的一系列病理生理基礎(chǔ)視為

2、痰瘀互結(jié)，具有易聚易行的特點(diǎn)，也是疾病容易逆轉(zhuǎn)的階段。采用祖國(guó)醫(yī)學(xué)“痰瘀同治、多管齊下”的思想，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)治療臨床冠心病患者的4周結(jié)果顯示:西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療加痰瘀同治方劑組在炎癥因子、斑塊組織因子等客觀指標(biāo)改善方面，明顯的優(yōu)于西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療加安慰劑組。但目前痰瘀同治治法的具體療效并未研究清楚，更未得到西方醫(yī)學(xué)的認(rèn)同?；谝陨险J(rèn)識(shí)，我們選用國(guó)家SFDA批準(zhǔn)的痰瘀同治目前唯一代表方丹蔞片，通過(guò)急性高脂血癥大鼠模型和慢性高脂血癥新西蘭兔頸動(dòng)脈

3、AS模型分別探究痰瘀同治的調(diào)脂療效和機(jī)制，以及對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物AS病變情況的影響。為開發(fā)祖國(guó)中醫(yī)藥治療和攻克慢性心腦血管疾病提供重要的理論依據(jù)。
　　 研究方法
　　 1、丹蔞片對(duì)急性高脂血癥大鼠的調(diào)脂作用:通過(guò)尾靜脈注射Triton-WR1339制備急性高脂血癥大鼠模型，再給予不同劑量和給藥方式的丹蔞片(2.9g/kg、5.8g/kg和8.8g/kg三個(gè)劑量組，n=8)及陽(yáng)性對(duì)照藥物瑞舒伐他汀(1mg/kg，n=8)，觀察干

4、預(yù)后不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清TC和TG的變化情況。
　　 2、丹蔞片對(duì)新西蘭兔慢性高脂血脂模型的長(zhǎng)期調(diào)脂及抗脂蛋白氧化的保護(hù)作用:在不同干預(yù)（空白對(duì)照、模型對(duì)照、丹蔞片組2g/kg和阿托伐他汀組1mg/kg，n=11）下，每4周檢測(cè)其血脂水平以及脂蛋白的氧化程度，動(dòng)態(tài)評(píng)估丹蔞片對(duì)血清TC、TG、LDL-C、HDL-C及脂蛋白氧化水平的調(diào)節(jié)用。
　　 3、丹蔞片對(duì)慢性高脂血癥新西蘭兔模型動(dòng)脈粥樣斑塊病變情況的影響:通過(guò)高脂喂

5、養(yǎng)12周+頸動(dòng)脈外膜損傷制備兔頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型，給予不同干預(yù)20周后，觀察對(duì)頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈AS斑塊負(fù)荷的影響。
　　 4、丹蔞片對(duì)慢性高脂血癥新西蘭兔模型肝臟脂質(zhì)代謝及斑塊內(nèi)MDA含量的影響:檢測(cè)各組動(dòng)物肝臟脂質(zhì)含量、肝臟相關(guān)代謝酶、腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、斑塊內(nèi)氧化脂蛋白相關(guān)受體的表達(dá)情況以及斑塊內(nèi)MDA含量的變化。
　　 5、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法:數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(X)±s）表示，利用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，

6、P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，均數(shù)的多重兩兩比較用q檢驗(yàn)，方差不齊的數(shù)據(jù)用非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）。
　　 研究結(jié)果
　　 1、丹蔞片對(duì)急性高脂血癥大鼠的調(diào)脂作用:與模型對(duì)照組比較，單次給藥高劑量(8.8g/kg)丹蔞片組能明顯抑制Triton-WR1339所帶來(lái)對(duì)血清TC和TG的升高作用(P＜0.05)，且各時(shí)間點(diǎn)的TC值較瑞舒伐他汀組低一倍(P＜0.05);連續(xù)7天給藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，

7、相比模型對(duì)照組，中劑量丹蔞片(5.8g/kg)組仍然可以發(fā)揮降TC和TG作用，他汀組卻僅能降低TC水平。
　　 2、丹蔞片對(duì)新西蘭兔慢性高脂血脂模型的長(zhǎng)期調(diào)脂及抗脂蛋白氧化的保護(hù)作用:與模型對(duì)照組相比可以發(fā)現(xiàn)，在給藥干預(yù)4周后，丹蔞片(2g/kg)組的血清TC、TG、LDL-C含量即已出現(xiàn)明顯降低(P＜0.05)，在12周降脂作用到高峰;對(duì)脂蛋白氧化程度的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，至12周末，丹蔞片組的LDL氧化程度明顯低于模型對(duì)照組(P＜0.

8、05);
　　 3、丹蔞片對(duì)慢性高脂血癥新西蘭兔模型動(dòng)脈粥樣斑塊病變情況的影響:與模型對(duì)照組比較，連續(xù)干預(yù)20周后的丹蔞片組動(dòng)物的頸動(dòng)脈斑塊校正面積明顯降低至10％(P＜0.05)，從局部斑塊和全身動(dòng)脈粥樣硬化病變情況綜合分析，丹蔞片組的AS病變進(jìn)展明顯輕于模型對(duì)照組(P＜0.05)，且優(yōu)于常規(guī)劑量阿托伐他汀的抗AS療效(P＜0.05)。
　　 4、丹蔞片對(duì)慢性高脂血癥新西蘭兔模型肝臟脂質(zhì)代謝及斑塊內(nèi)MDA含量的影響:終

9、點(diǎn)檢測(cè)各組動(dòng)物肝臟脂質(zhì)水平，與模型對(duì)照組相比，丹蔞片組肝臟膽固醇和甘油三酯水平均下降30％(P＜0.05);而且相比瑞舒伐他汀組，丹蔞片組肝臟HMG-CoA還原酶、7α-羥化酶(CYP7A1)的表達(dá)未被抑制(P＜0.05)，肝臟葡萄糖6磷酸酶（G-6-P）的表達(dá)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的表達(dá)均下降50％(P＜0.05);與模型對(duì)照組相比，丹蔞片組動(dòng)物回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)下降20％(P＜0.05)，最后對(duì)各組動(dòng)物動(dòng)脈斑塊中氧化脂蛋白

10、相關(guān)受體表達(dá)及MDA含量進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組相比，丹蔞片組斑塊內(nèi)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)表達(dá)明顯減低、高密度脂蛋白受體(SR-BI)表達(dá)明顯升高(P＜0.05)以及斑塊MDA水平顯著降少50％(P＜0.05)。
　　 研究結(jié)論
　　 1、與瑞舒伐他汀相比，單次給予高劑量丹蔞片具有快速降低血清膽固醇和甘油三酯的作用優(yōu)勢(shì)，同時(shí)小劑量短時(shí)間維持也具有類似的降脂作用。
　　 2、丹蔞片(2g/kg

11、)連續(xù)干預(yù)4周，即可明顯降低模型動(dòng)物血清TC、TG、LDL-C含量，其降脂作用優(yōu)于他汀組(1mg/kg);干預(yù)12周，可明顯減輕LDL的氧化程度。
　　 3、丹蔞片(2g/kg)連續(xù)干預(yù)20周，不僅顯著降低頸動(dòng)脈粥樣斑塊負(fù)荷，還能延緩全身動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展（升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和胸主動(dòng)脈），其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用較他汀(1mg/kg)更明顯，可能與調(diào)節(jié)斑塊內(nèi)脂蛋白相關(guān)受體表達(dá)及其抗氧化機(jī)制密切相關(guān)。
　　 4、丹蔞組的肝臟