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文檔簡介
1、背景:多種癌前病變及腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)COX2的高表達(dá),應(yīng)用NSAIDs或選擇性COX2抑制劑在體內(nèi)外實驗中均可產(chǎn)生抗腫瘤作用。慢性腎衰時在低鈣、高磷或活性VitD缺乏等因素的持續(xù)刺激下,甲狀旁腺由正常的低分化狀態(tài)向增生狀態(tài)轉(zhuǎn)變,并逐漸呈自主性增殖,最終可導(dǎo)致單克隆結(jié)節(jié)、腺瘤甚至腺癌。我科室既往研究發(fā)現(xiàn)在SHP患者PG結(jié)節(jié)中也存在COX2的高表達(dá),并且表達(dá)量與增生程度相關(guān)。本研究通過建立慢性腎衰繼發(fā)性甲狀旁腺增生大鼠模型,觀察異常增生的P
2、G-組織中是否也存在COX2的高表達(dá),并全身性給予塞來昔布,觀察選擇性COX2抑制劑對PG增生的影響。
方法:80只雄性SD大鼠,65只行5/61腎大部切除,15只行假手術(shù)。術(shù)后分4組:①假手術(shù)組:假手術(shù)+正常飲食(P0.8%,Ca1.2%);②非用藥組:Nx+高磷飲食(P1.2%,Ca1.2%);③預(yù)防組:Nx+高磷飲食+建模后一日起塞來昔布100mg·kg-1·d-1灌胃;④治療組:Nx+高磷飲食+建模后一月起給藥,劑
3、量同前。3月后檢測各組大鼠腎功能、血鈣、血磷、iPTH水平;分離PG,石蠟包埋連續(xù)切片進(jìn)行HE染色,計算PG最大面積反映腺體大小:通過免疫組織化學(xué)或Western Blot檢測組織中COX2、PCNA、COX1的表達(dá),采用Real-time PCR方法檢測COX2、PCNA、COX1mRNA的表達(dá)。
結(jié)果:與假手術(shù)組相比,Nx三組大鼠的血肌酐、尿素氮、尿蛋白/肌酐、iPTH水平顯著升高;PG腺體明顯增大;PG組織中PCNA
4、蛋白和mRNA表達(dá)增加,PCNA陽性細(xì)胞顯著增多,彌漫性分布于主細(xì)胞胞核;提示模型動物出現(xiàn)慢性腎衰繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及腺體彌漫性增生。Nx三組大鼠之間腎功能及血鈣、血磷水平均無明顯差別。用藥的預(yù)防、治療二組iPTH水平較非治療組輕度下降,二組之間無顯著差別。免疫組化染色見Nx三組大鼠PG中COX2散在性表達(dá)于主細(xì)胞胞漿,免疫印跡及Real-time PCR分析結(jié)果顯示Nx三組大鼠PG組織中COX2蛋白及mRNA的表達(dá)較假手術(shù)組明顯增
5、加,而用藥后無明顯改變。用藥后預(yù)防組和治療組PCNA蛋白和mRNA的表達(dá)較非用藥組顯著降低,免疫組化染色PCNA陽性細(xì)胞比例明顯減少,PG腺體顯著縮?。活A(yù)防組更為顯著。四組之間COX1蛋白及mRNA的表達(dá)無明顯差別。
結(jié)論:5/6腎大切后給予1.2%高磷飲食3月,可建立良好的繼發(fā)性PG增生大鼠動物模型。慢性腎衰時彌漫性增生的大鼠甲狀旁腺組織中COX2蛋白及COX2mRNA的表達(dá)顯著增加。全身應(yīng)用較高劑量選擇性COX2抑制劑
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