血管緊張素轉化酶抑制劑藥代動力學特征預測模型的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、藥代動力學特征預測模型能夠在新藥研發(fā)的早期階段給藥物研發(fā)者、審批者和投資者提供決策支持。血管緊張素轉化酶抑制劑是六類抗高血壓一線用藥之一。本論文的主要目的是建立血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物基于理化性質的藥代動力學特征預測模型,以期為此類藥物新藥研發(fā)提供指導。
　　本論文收集了20種血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物的藥代動力學文獻數據和理化性質數據,在此基礎上運用曲線擬合結合多元線性回歸建立了包括表觀分布容積Vd/F、表觀總清除率CL/

2、F、藥-時曲線下的面積AUC0-∞、藥峰濃度Cmax、藥峰時間Tmax以及半衰期t1/2在內的6個藥代動力學參數的預測模型。散點圖矩陣和自變量相關性分析被分別用于判斷藥代動力學參數隨理化性質而變化的大致趨勢以及理化性質間的共線性,統(tǒng)計圖形被用于檢驗所建立模型的假定條件。最后,本論文采用逐一剔除法對模型的預測能力進行了驗證。
　　本論文最終建立了基于理化性質的血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物6個藥代動力學特征預測模型,分別為:1)Log

3、Vd/F=0.206+0.098LogD2;2)LogCL/F=-0.149+0.156LogD+0.045LogD2;3)LogAUC0-∞=1.385-0.156LogD-0.049LogD2;4)LogCmax=1.120-0.088LogD2;5)Tmax=9.338-0.219PSA+0.001PSA2+0.016pKa22;6)Logt1/2=0.182-0.178LogP+0.036LogP2。模型的判定系數R2分別達到0

4、.799、0.722、0.757、0.831、0.926和0.825。模型預測值與實驗值的相關系數R分別為0.894、0.850、0.870、0.911、0.962和0.908,經逐一剔除法驗證,模型的交叉驗證系數Q2分別達到0.765、0.636、0.673、0.776、0.744以及0.691。結果表明,模型具有較好的擬合度和預測效果。
　　本論文所建立的6個藥代動力學特征預測模型,有望應用于新藥研發(fā)前期,通過脂溶性參數Log

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