血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑-鹽酸喹那普利的合成新工藝研究.pdf

1、本文參考國內(nèi)外文獻資料，確定了如下合成路線：以苯乙酮和乙醛酸為原料合成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯；該酯通過與L-丙氨酸芐酯加成及加氫合成N-[(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)]-L-丙氨酸(NEPA)；經(jīng)三光氣活化的NEPA與1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯縮合生成2-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸芐酯，再加氫脫芐制備鹽酸喹那普利。 由乙醛酸和苯乙酮

2、合成3-苯甲?；┧嵋阴サ妮^佳條件是：n(苯乙酮)∶n(乙醛酸)∶n(乙醇)∶n(催化劑)=1.00∶1.25∶5.07∶0.02，酯化溫度為85℃，酯化時間為3h，脫水溫度為120℃，脫水時間為9h。在該條件下，3-苯甲?；┧嵋阴サ氖章蕿?8.2﹪，質(zhì)量分數(shù)為91.07﹪。該合成方法與順酐法相比較，具有易于工業(yè)化、環(huán)境友好、合成成本低等優(yōu)點。 3-苯甲?；┧嵋阴ズ蚅-丙氨酸芐酯加成的較佳條件為：n(3-苯甲?；┧?/p>

3、乙酯)∶n(L-丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽)∶n(三乙胺)=1.0∶1.0∶1.2，反應時間為32h，反應溫度為15℃。在該條件下，產(chǎn)品的收率為51.1﹪。該芐酯加氫的較佳反應條件為：10﹪Pd-C用量為4.0g/0.10mol芐酯，反應溫度為25℃，壓力為1.2MPa，反應時間為72h。在此條件下，NEPA收率為80.8﹪。 采用三光氣活化NEPA生成N-[(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的較佳條件為：

4、n(NEPA)∶n(三光氣)=1.0∶13，回流反應30h。在該條件下，N-羧酸酐的收率為92.7﹪。N-羧酸酐與1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯縮合的較佳條件為：反應時間為6h，反應溫度為20℃，n(N-羧酸酐)∶n(S-TIC芐酯)=1.0∶1.1，在此條件下產(chǎn)品收率為89.0﹪。該芐酯加氫脫芐的較佳條件為：10﹪Pd-C用量為3.2g/0.01mol芐酯，反應時間為72h。在該條件下產(chǎn)品收率為69.5﹪。采用三光氣活化具有