血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑acei的臨床藥學(xué)特征

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的臨床藥學(xué)特征,ACEI被一致推薦,過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心血管病的價(jià)值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級(jí)預(yù)防，并寫入國(guó)內(nèi)外指南之中。,《2013 ESH/ESC 高血壓管理指南》《2013AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)聲明：高血壓控制的有效途徑》《2014年成人高血壓治療指南》（JNC-

2、8）《2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南》《2007中國(guó)慢性心衰指南》………一致推薦ACEI,ACEI的地位,,ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類,ACE的活性部位中，其中一個(gè)含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失?，F(xiàn)有的ACE抑制劑與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：,代表藥物：開博通研發(fā)時(shí)間：1981,代表藥物：雷米普利、 賴諾普利等研發(fā)時(shí)間：1985-1991,

3、代表藥物：蒙諾研發(fā)時(shí)間：1991,巰基類ACEI,羧基類ACEI,膦酸基類ACEI,ACEI藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),b:也可將每日劑量等分成2次服用,喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利,,高,低,1.Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的

4、組織親和力較低,,各種ACEI的組織親和力,雷米普利：藥代能力優(yōu)異,1.Am J Cardiol 1993;72:25H,,雷米普利以較低的ACEI血漿濃度實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù),雷米普利心肌內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它ACEI，心臟保護(hù)更勝一籌,,ACEI對(duì)于RAS和KKS系統(tǒng)的作用機(jī)制,Ang-(1-7)的降壓機(jī)制,內(nèi)皮依賴性舒血管作用機(jī)制復(fù)雜，在不同種屬或組織由不同血管活性物質(zhì)介導(dǎo)，如NO、前列腺素、內(nèi)皮源性超極化因子等，產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用、降低血壓

5、，拮抗AngII的作用。非內(nèi)皮依賴性舒血管作用推測(cè)與抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)有關(guān)與緩激肽（BK）的舒血管作用的協(xié)同效應(yīng),1.Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.,高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,P<0.01,高血壓患者(N=18),血壓正常者(N=31),Ang-(1-7)排泄（pmol

6、/mmol肌酐）,,,,Ang-(1-7)有降壓作用,ACEI的基本藥理作用,血管緊張素原,,血管緊張素 I,,激肽原,,,,,ACE,失活性（無活性的肽）,血管緊張素 II,,,腎素,,PAI-1,NO,緩激肽,,NO,t -PA,,,,,ACEI對(duì)纖溶平衡系統(tǒng)的作用,,,ACEI能降低PAI-1的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的血小板凝集。,炎癥反應(yīng),腎單位丟失,出

7、球小動(dòng)脈收縮>入球小動(dòng)脈收縮,腎小球內(nèi)壓增加,腎小球玻璃樣變,長(zhǎng)期作用,腎小球硬化,氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì)↑粘附分子↑趨化因子↑巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)↑PAI-1、TGF-β↑,細(xì)胞增生、膠原沉積,Ang II,腎小管間質(zhì)纖維化,腎損傷,蛋白尿,,1.Am J Med. 2004;116:263–272,循環(huán)RAAS,組織RAAS,Ang II,過度激活,,AT1,高濾過,,Ang II是高血壓腎臟損

8、傷中的重要生物因子,ACEI在心衰治療中的應(yīng)用,全部階段的患者 ?目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者- 階段A （IIa A）、 階段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 級(jí)患者（ I A） ?所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊?是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率，是心衰治療的基石。,都必須使用ACEI，而且需終身使用，除非有禁忌癥或

9、不能耐受,39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對(duì)心衰的顯著益處,,,ACEI組降低24％ P<0.001,ACEI降低35％ P< 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,總死亡率,1.JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACEI對(duì)心衰有顯著益處,循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：ACEI對(duì)血管性疾病患者的良好保護(hù)作用,對(duì)PEACE，HO

10、PE及EUROPA的三項(xiàng)無LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析,1.Lancet . 2006; 368:581-88.,雷米普利顯著降低各種心血管事件和死亡危險(xiǎn)性,HOPE研究顯示雷米普利與安慰劑相比，在降低CV死亡復(fù)合終點(diǎn)，心肌梗死或腦卒中心血管事件方面有顯著優(yōu)勢(shì),P<0.001,1.New England Jouranl of MedIcine, January 20, 2000,1500,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),,,,,,,,,p=0.019,19%,,群多普利,,雷米普利,,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,,心梗后3－16天開始治療,雷米普利顯著降低心梗后病死率,1.N Engl J Med. 1995;333:1670-1676.2. N Engl J Med. 1992;327:669-677.

12、3. Lancet. 1993;342:821-828.,,安慰劑,,ACEI：6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證的抗高血壓藥,1.JAMA. 2003; 289: 2560-2572,,,AECI，有效保護(hù)腎單位,1.J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.,未治療,ACEI,其他降壓藥,動(dòng)物試驗(yàn)，高血壓模型，隨機(jī)分為未治療（1、4組）、ACEI（2、5組）、氫氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6組）治療12周,,,腎小