血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用,近年來(lái)，以高血壓和冠心病為代表的心血管疾病已成為嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的主要疾病之一，各種治療心血管疾病的藥物不斷面世?？ㄍ衅绽–aptopril）、依那普利（Enalapril）等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在臨床抗高血壓的治療中得到了廣泛應(yīng)用。ACEI 是20 世紀(jì)80 年代發(fā)展起來(lái)的一類(lèi)新型抗高血壓和抗

2、充血性心力衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，WHO 于1993 年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。,發(fā)展歷史,1970 年， 巴西科學(xué)家從蛇毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的物質(zhì)，同年研制出首個(gè)ACEI 并命名為卡托普利，于1981 年在美國(guó)上市；1976 年，日本藥學(xué)家從酞嗓系列誘導(dǎo)體中篩選出第2 代ACEI 藥物依那普利，并于1984 年在德國(guó)上市。之后ACEI 的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨

3、床達(dá)20 種，如賴(lài)諾普利（Lisinopril，1987 年在美國(guó)和新西蘭上市）、福辛普利（Fosinopril，1991 年在美國(guó)上市）、佐芬普利（Zofenopril，2001 年在意大利上市）等。,作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)特點(diǎn),腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當(dāng)血壓降低時(shí)，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化下水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ經(jīng)ACE 作用而形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ具有很強(qiáng)

4、的收縮血管活性，使血壓升高；AngⅡ也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮（ALD），ALD能促進(jìn)腎臟對(duì)水和鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。ACEI 均有2-甲基萘氧丙醇胺-L-脯氨酸分子片段，通過(guò)與ACE 活性部分的鋅配位體結(jié)合而發(fā)生作用， 根據(jù)其結(jié)合基團(tuán)可分為三類(lèi)：①以巰基結(jié)合，如卡托普利；②以磷酸基結(jié)合，如福辛普利；③以羧基結(jié)合，如依那普利。ACEI 與ACE 的親和力較強(qiáng)， 結(jié)合后抑制其活性， 阻斷較低活性的AngⅠ轉(zhuǎn)化為高活性

5、的AngⅡ，抑制ALD 的分泌，從而發(fā)揮其多方面的藥理作用。,藥理作用與臨床用途,降低血壓,抑制RAS: ACEI 對(duì)血漿中的RAS 有直接抑制作用，通過(guò)抑制ACE 的活性，使血漿中的AngⅡ濃度降低，對(duì)抗AngⅡ的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟等局部組織中也存在血管緊張素受體， 局部組織的RAS 對(duì)血管緊張度的調(diào)控起重要作用，ACEI 對(duì)組織中的ACE 也有抑制作用， 是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。,降低交感神經(jīng)興奮性: AngⅡ可

6、促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE），ACEI 通過(guò)降低AngⅡ水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少NE 的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。,抑制緩激肽降解: ACE 是一種激肽酶， 可降解緩激肽，緩激肽具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。ACEI 抑制ACE 活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴(kuò)血管作用。,減少ALD 分泌: ACEI 通過(guò)減少AngⅡ?qū)Π衅鞴俚淖饔?，使ALD 釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減輕心臟負(fù)荷。因?yàn)锳C

7、EI 在擴(kuò)張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的明顯效果，使其成為臨床一線(xiàn)抗高血壓藥物。ACEI 可用于輕、中度和嚴(yán)重高血壓，其作用與年齡和性別無(wú)關(guān)，單藥治療對(duì)60%～70%的高血壓患者都有效， 在血壓下降的同時(shí)不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI 與利尿劑合用可增加ACEI 的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與β 受體阻斷劑合用作用增加較少。,改善心臟功能,心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心腔擴(kuò)張和心肌肥厚，高血壓是引起

8、左心室肥厚（LVH）的重要原因。LVH 可導(dǎo)致心室舒張功能減退，并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。AngⅡ能刺激心肌細(xì)胞增生， 參與心肌肥厚的發(fā)病過(guò)程。ACEI 抑制腎素和AngⅡ的活性，阻止緩激肽降解，擴(kuò)張血管，降低心室壁的張力和膨脹程度， 減少對(duì)心肌細(xì)胞壁肥厚因子的刺激，從而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對(duì)培哚普利的研究證實(shí)，其具有持續(xù)24 h 的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)LVH。,ACEI 能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減輕心臟前后

9、負(fù)荷，降低心肌耗氧，對(duì)抗心臟RAS 的縮血管和水鈉潴留作用，中斷心力衰竭時(shí)的心臟惡性循環(huán)。研究表明，ACEI 對(duì)輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降低心力衰竭患者的死亡率，是公認(rèn)的治療和預(yù)防慢性心力衰竭的首選藥物。,ACEI 可通過(guò)抑制RAS、清除氧自由基、改善血流動(dòng)力學(xué)來(lái)增加冠脈血流量，改善心肌缺血，保護(hù)心臟收縮功能，減少心肌缺血-再灌注損傷。對(duì)苯那普利的研究發(fā)現(xiàn)，其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，促進(jìn)缺血-再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP 酶活性

10、恢復(fù)，減少氧自由基損害，減輕缺血-再灌注心功能損傷。,抗動(dòng)脈粥樣硬化,AngⅡ能誘導(dǎo)原癌基因C-fos、C-myc、C-jun 及生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，導(dǎo)致血管細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，并有助于內(nèi)皮細(xì)胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì)，使嗜酸粒細(xì)胞黏附和聚集，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。ACEI 通過(guò)抑制AngⅡ生成、降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。氧自由基（ORF）是血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化的重要因素，AC

11、EI 抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護(hù)損傷的心肌，同時(shí)還可起到強(qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，避免血栓形成。實(shí)驗(yàn)證明，喹那普利具有降低血漿膽固醇和三酰甘油的作用，使動(dòng)脈粥樣硬化明顯減輕。,保護(hù)腎臟作用,RAS 使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)性下降，遠(yuǎn)曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加，導(dǎo)致水、鈉排泄減少，是多種腎病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。ACEI 在藥理上阻斷RAS，抑制腎內(nèi)AngⅡ生成，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，同時(shí)增

12、加腎血流量，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，有利于尿鈉的排泄，減緩慢性腎臟疾病和腎臟損傷的發(fā)展。同時(shí)，ACEI 還可降低腎小球毛細(xì)血管壓和減少蛋白濾過(guò)，蛋白尿的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷， 從而減慢有糖尿病和無(wú)糖尿病性腎臟病的發(fā)展，對(duì)保護(hù)腎臟起到重要作用。臨床研究證實(shí)，低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，能減輕腎小球高濾過(guò)狀態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度聚積，延緩腎小球硬化.,增加胰島素敏感性,胰島素敏感性降低是血壓升高的重要機(jī)制之一，理想的抗高血壓藥物應(yīng)

13、在降壓的同時(shí)能對(duì)糖和脂的代謝也有改善作用。ACEI 可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使內(nèi)源性緩激肽增多，改善骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)糖的利用，從而提高高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，使血糖容易控制。運(yùn)動(dòng)練習(xí)結(jié)合雷米普利治療能促進(jìn)肌肉GLUT-4蛋白含量增加及收縮肌肉釋放緩激肽， 改善胰島素的敏感性。研究證實(shí)，ACEI 可在降低血壓的同時(shí)有效防止心力衰竭患者2 型糖尿病的發(fā)生。,抗腫瘤作用,研究證實(shí)，ACEI 在體內(nèi)外試驗(yàn)中具

14、有抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和治療腫瘤惡病質(zhì)等廣泛作用。其作用機(jī)制可能與抑制RAS 活性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成、抑制金屬蛋白酶活性及抑制蛋白降解有關(guān)。有學(xué)者對(duì)應(yīng)用ACEI 降壓治療的1 559 例患者及應(yīng)用其他降壓藥治療的3 648 例高血壓患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤患病及病死的相對(duì)危險(xiǎn)度均有所下降。對(duì)卡托普利的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌發(fā)病危險(xiǎn)降低。,安全性評(píng)價(jià),ACEI 不良反應(yīng)輕

15、微，副作用少，有較好的耐受性。常見(jiàn)不良反應(yīng)為刺激性和持續(xù)性干咳，夜間加劇，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，發(fā)生率為3%～22％，停藥后可消失。首劑給藥及藥物劑量增加時(shí)容易導(dǎo)致低血壓，治療前患者血漿腎素和AngⅡ濃度越高，越容易發(fā)生低血壓。因此，應(yīng)在使用前停用利尿藥，從小劑量開(kāi)始，并密切觀(guān)察患者的血壓情況。其他不良反應(yīng)有蛋白尿、急性腎功能損害、血管性水腫、高鉀血癥及胎兒畸形等。用藥中應(yīng)避免藥物相互作用而導(dǎo)致不良反應(yīng)，ACEI 與非甾體抗炎藥聯(lián)