天然及含膦化合物與腫瘤細(xì)胞相互作用研究.pdf

1、高效抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)一直是世界性的課題。目前，抗腫瘤植物藥在臨床上的使用已經(jīng)逐步占據(jù)了主導(dǎo)地位，靶向藥物也顯示出它固有的優(yōu)越性。鑒于一些臨床已經(jīng)用于化療的藥物往往缺乏選擇性，殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺死了正常細(xì)胞，毒性較大，設(shè)計(jì)和合成具有選擇性和靶向性的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為新型抗腫瘤藥物研究的重要課題之一。 本文對(duì)天然抗腫瘤藥物與腫瘤細(xì)胞的相互作用進(jìn)行了研究：合成了三個(gè)系列季膦鹽類化合物并研究了其與腫瘤細(xì)胞的相互作用；初步確認(rèn)

2、了該類化合物在抗腫瘤過(guò)程中的靶向作用。研究工作主要包括以下三個(gè)方面內(nèi)容： 1．天然藥物與腫瘤細(xì)胞的相互作用研究通過(guò)體外觀察中藥有效成分高良姜素、厚樸酚、姜黃素、喜樹(shù)堿、苦參堿、人參皂甙Rg1單藥及它們兩兩聯(lián)用或三者聯(lián)用時(shí)對(duì)小鼠肉瘤株S180增殖的抑制作用，探討了各抗癌活性成分間的相互作用規(guī)律及各活性成分聯(lián)用的可能性。采用 MTT 法測(cè)定有效成分單用和聯(lián)用對(duì)肉瘤細(xì)胞株 S180 的增殖抑制率，用抑制濃度的分?jǐn)?shù)之和(Sum OfFr

3、actional Inhibitory Concentration，SFIC)及聯(lián)用表觀抑制率(Ostensible Inhibition，OI)分析方法評(píng)價(jià)了聯(lián)合用藥的效果。結(jié)果表明：喜樹(shù)堿與苦參堿、喜樹(shù)堿與高良姜素1∶1(質(zhì)量比)聯(lián)用表現(xiàn)出較好的增效作用，其中喜樹(shù)堿與苦參堿聯(lián)用IC<,50>為2.918μg/ml；喜樹(shù)堿與高良姜素聯(lián)用IC<,50>為56.49μg/ml。所有三組份聯(lián)用以及其它二組份聯(lián)用都表現(xiàn)出拮抗作用。說(shuō)明中藥有效

4、成分聯(lián)合使用時(shí)，相互之間存在著協(xié)同與拮抗作用，我們用Chem3DUltra 8.0初步模擬研究表明有效成分間的相互作用與它們的分子立體結(jié)構(gòu)有關(guān)。 2．含季膦鹽類化合物與腫瘤細(xì)胞的相互作用研究選擇一些有細(xì)胞毒性的小分子化合物作為起始原料，在合成以酯鍵和雙酰胺鍵為鏈接點(diǎn)的幾個(gè)不同系列季膦鹽化合物的基礎(chǔ)上，探討含酯鍵和雙酰胺鍵的季膦化合物的合成條件，研究含不同結(jié)構(gòu)單元的季膦鹽類化合物對(duì)其活性的影響。以苯酚、酰肼類等本身具有細(xì)胞毒性的化

5、合物作為起始原料，合成了三個(gè)系列的季膦鹽類化合物，運(yùn)用IR、NMR、MS對(duì)17個(gè)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，采用MTT法測(cè)定三類13個(gè)含不同結(jié)構(gòu)單元的季膦鹽對(duì)四類腫瘤細(xì)胞的增殖抑制率。測(cè)試結(jié)果表明：化合物2a、2c在濃度為5μg/mL時(shí)，表現(xiàn)出較好的抗肺癌A549活性，抑制率分別為61.86％、65.12％；化合物6d、6e、6f、6g、6h、6i、6k在濃度為0.05mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL 時(shí)，均表現(xiàn)出較好的抗肉瘤細(xì)胞株

6、 S180 活性，呈劑量依賴性，濃度為5mg/mL時(shí)的抑制率分別為84.30％、100％、83.96％、86.16％、83.50％、91％、90.15％。測(cè)試結(jié)果說(shuō)明將季膦的結(jié)構(gòu)單元引入使化合物具有靶向性，能使苯酚、酰肼類化合物能更好的發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。 3．姜黃素的膦化修飾將季膦結(jié)構(gòu)單元引入具有抗癌活性的姜黃素，以改善其水溶性和使其更具靶向性。在姜黃素的酚羥基上進(jìn)行膦化，首先是姜黃素與氯烷酰氯反應(yīng)生成酯，然后與三苯基膦反應(yīng)生成

7、膦鹽。合成的六種酯結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、NMR確認(rèn)；合成了兩種姜黃素膦化修飾物，但產(chǎn)率低且不易分離，膦鹽的合成條件還在研究中。 本文對(duì)天然藥物與腫瘤細(xì)胞的相互作用進(jìn)行了研究：共設(shè)計(jì)、合成了17個(gè)化合物，其中16個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，在13個(gè)已測(cè)活性化合物中有9個(gè)表現(xiàn)出較好的活性；并對(duì)姜黃素的膦化修飾進(jìn)行了初步探討。結(jié)合本課題組前期工作，通過(guò)分別比較苯胺與苯酚為母體的兩類化合物的活性，比較酰肼、醇和氨基葡萄糖為母體的三類化合物的活性，進(jìn)一部明確了