天然及含膦化合物與腫瘤細胞相互作用研究.pdf

1、高效抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)一直是世界性的課題。目前，抗腫瘤植物藥在臨床上的使用已經(jīng)逐步占據(jù)了主導(dǎo)地位，靶向藥物也顯示出它固有的優(yōu)越性。鑒于一些臨床已經(jīng)用于化療的藥物往往缺乏選擇性，殺死腫瘤細胞的同時，也殺死了正常細胞，毒性較大，設(shè)計和合成具有選擇性和靶向性的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為新型抗腫瘤藥物研究的重要課題之一。 本文對天然抗腫瘤藥物與腫瘤細胞的相互作用進行了研究：合成了三個系列季膦鹽類化合物并研究了其與腫瘤細胞的相互作用；初步確認

2、了該類化合物在抗腫瘤過程中的靶向作用。研究工作主要包括以下三個方面內(nèi)容： 1．天然藥物與腫瘤細胞的相互作用研究通過體外觀察中藥有效成分高良姜素、厚樸酚、姜黃素、喜樹堿、苦參堿、人參皂甙Rg1單藥及它們兩兩聯(lián)用或三者聯(lián)用時對小鼠肉瘤株S180增殖的抑制作用，探討了各抗癌活性成分間的相互作用規(guī)律及各活性成分聯(lián)用的可能性。采用 MTT 法測定有效成分單用和聯(lián)用對肉瘤細胞株 S180 的增殖抑制率，用抑制濃度的分數(shù)之和(Sum OfFr

3、actional Inhibitory Concentration，SFIC)及聯(lián)用表觀抑制率(Ostensible Inhibition，OI)分析方法評價了聯(lián)合用藥的效果。結(jié)果表明：喜樹堿與苦參堿、喜樹堿與高良姜素1∶1(質(zhì)量比)聯(lián)用表現(xiàn)出較好的增效作用，其中喜樹堿與苦參堿聯(lián)用IC<,50>為2.918μg/ml；喜樹堿與高良姜素聯(lián)用IC<,50>為56.49μg/ml。所有三組份聯(lián)用以及其它二組份聯(lián)用都表現(xiàn)出拮抗作用。說明中藥有效

4、成分聯(lián)合使用時，相互之間存在著協(xié)同與拮抗作用，我們用Chem3DUltra 8.0初步模擬研究表明有效成分間的相互作用與它們的分子立體結(jié)構(gòu)有關(guān)。 2．含季膦鹽類化合物與腫瘤細胞的相互作用研究選擇一些有細胞毒性的小分子化合物作為起始原料，在合成以酯鍵和雙酰胺鍵為鏈接點的幾個不同系列季膦鹽化合物的基礎(chǔ)上，探討含酯鍵和雙酰胺鍵的季膦化合物的合成條件，研究含不同結(jié)構(gòu)單元的季膦鹽類化合物對其活性的影響。以苯酚、酰肼類等本身具有細胞毒性的化

5、合物作為起始原料，合成了三個系列的季膦鹽類化合物，運用IR、NMR、MS對17個化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，采用MTT法測定三類13個含不同結(jié)構(gòu)單元的季膦鹽對四類腫瘤細胞的增殖抑制率。測試結(jié)果表明：化合物2a、2c在濃度為5μg/mL時，表現(xiàn)出較好的抗肺癌A549活性，抑制率分別為61.86％、65.12％；化合物6d、6e、6f、6g、6h、6i、6k在濃度為0.05mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL 時，均表現(xiàn)出較好的抗肉瘤細胞株

6、 S180 活性，呈劑量依賴性，濃度為5mg/mL時的抑制率分別為84.30％、100％、83.96％、86.16％、83.50％、91％、90.15％。測試結(jié)果說明將季膦的結(jié)構(gòu)單元引入使化合物具有靶向性，能使苯酚、酰肼類化合物能更好的發(fā)揮細胞毒性作用。 3．姜黃素的膦化修飾將季膦結(jié)構(gòu)單元引入具有抗癌活性的姜黃素，以改善其水溶性和使其更具靶向性。在姜黃素的酚羥基上進行膦化，首先是姜黃素與氯烷酰氯反應(yīng)生成酯，然后與三苯基膦反應(yīng)生成

7、膦鹽。合成的六種酯結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、NMR確認；合成了兩種姜黃素膦化修飾物，但產(chǎn)率低且不易分離，膦鹽的合成條件還在研究中。 本文對天然藥物與腫瘤細胞的相互作用進行了研究：共設(shè)計、合成了17個化合物，其中16個未見文獻報道，在13個已測活性化合物中有9個表現(xiàn)出較好的活性；并對姜黃素的膦化修飾進行了初步探討。結(jié)合本課題組前期工作，通過分別比較苯胺與苯酚為母體的兩類化合物的活性，比較酰肼、醇和氨基葡萄糖為母體的三類化合物的活性，進一部明確了