四價鉑抗癌前藥與含硫化合物相互作用的表征.pdf

1、硫代硫酸鈉作為“營救”試劑,可以有效緩解順鉑、卡鉑的毒副作用。在重要的生理pH值下,研究了硫代硫酸鈉與四價鉑抗癌前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4],以及四價鉑抗癌藥模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2?的反應(yīng)動力學(xué)及反應(yīng)機理。硫代硫酸鈉與trans-[PtCl2(CN)4]2?的反應(yīng)遵循總包二級反應(yīng)速率方程,在pH4.45-7.90范圍內(nèi),pH對二級反應(yīng)速率常數(shù)k沒有明顯的影響。在離子強度μ=

2、1.0 M,pH=7.34的緩沖溶液中,二級反應(yīng)速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=(2.22±0.06) x104 M?1s?1,?H?=27.9±1.4 kJ mol?1,?S?=–68±5 J K?1 mol?1。當(dāng)硫代硫酸鈉分別還原cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4]時,兩種四價鉑配合物的還原產(chǎn)物能夠與過量的硫代硫酸鈉發(fā)生取代反應(yīng),但還原反應(yīng)的速率遠大于取代反應(yīng)的速率。還原反應(yīng)為二級反應(yīng),且取代

3、反應(yīng)不影響還原反應(yīng)的進行,并求得了還原反應(yīng)的速率常數(shù)。在離子強度μ=1.0 M,pH=7.34的緩沖溶液中,硫代硫酸鈉還原cis-[Pt(NH3)2Cl4]的二級反應(yīng)速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=17.5±0.2 M?1s?1,?H?=60.5±1.5 kJ mol?1,?S?=–18±6 J K?1 mol?1;還原[Pt(dach)Cl4]的二級反應(yīng)速率常數(shù)及活化參數(shù)為:k(25.0 oC)=13.4±0.3 M?1s

4、?1,?H?=52.4±1.3 kJ mol?1,?S?=–48±5 J K?1 mol?1。這是由于cis-[Pt(NH3)2Cl4]和[Pt(dach)Cl4]具有相似的結(jié)構(gòu),硫代硫酸鈉還原這兩種四價鉑配合物的反應(yīng)速率相近,而硫代硫酸鈉與trans-[PtCl2(CN)4]2?反應(yīng)的速率比以上兩個反應(yīng)的速率快近1000倍。通過對動力學(xué)數(shù)據(jù)的分析及反應(yīng)產(chǎn)物的鑒定提出了氧化還原反應(yīng)的反應(yīng)機理以及速控步的過渡態(tài)。活化參數(shù)也說明了此反應(yīng)過渡

5、態(tài)假設(shè)是合理的,即在速控步中,硫代硫酸鹽進攻四價鉑配合物的軸向氯原子,發(fā)生電子轉(zhuǎn)移后,S2O32–形成高活性的中間體ClS2O3?,ClS2O3?與過量的S2O32–反應(yīng)生成產(chǎn)物S4O62–。
　　鉑類抗癌藥物在化療過程中,會與人體內(nèi)含巰基的分子發(fā)生相互作用。這種相互作用可能是導(dǎo)致鉑類抗癌藥毒副作用的原因之一。為了解這種相互作用的機理,在pH3.22-9.92范圍內(nèi),研究了含巰基且結(jié)構(gòu)簡單的巰基乙酸和硫代乳酸(用RSH代表)還原四

6、價鉑抗癌前藥cis-[Pt(NH3)2Cl4]的反應(yīng)動力學(xué)。通過大量的動力學(xué)數(shù)據(jù)的測定與分析,建立了總包二級反應(yīng)速率方程:-d[Pt(IV]/dt=k′[RSH][Pt(IV)],式中k′為二級反應(yīng)速率常數(shù),且與pH有關(guān)。利用質(zhì)譜研究反應(yīng)體系的產(chǎn)物發(fā)現(xiàn):巰基乙酸和硫代乳酸都被氧化形成了含有分子間二硫鍵的二聚體。由此我們提出了反應(yīng)機理,在溶液中 RSH的不同解離形態(tài)與cis-[Pt(NH3)2Cl4]發(fā)生平行反應(yīng),且每個平行反應(yīng)都是總反應(yīng)

7、的速控步。根據(jù)反應(yīng)機理推導(dǎo)得出了反應(yīng)的總包速率方程,并對二級反應(yīng)速率常數(shù)和pH之間的關(guān)系進行曲線擬合得到了速控步的速率常數(shù)。反應(yīng)體系中,巰基乙酸、硫代乳酸中的巰基以RS?形態(tài)參加反應(yīng)的反應(yīng)速率比以RSH形態(tài)參加反應(yīng)的反應(yīng)速率快近105倍,說明RS?比RSH更容易與cis-[Pt(NH3)2Cl4]發(fā)生氧化還原反應(yīng)。在速控步中,RS?和RSH的硫原子進攻配合物cis-[Pt(NH3)2Cl4]軸向配體的上的氯原子,形成S-Cl橋,進而發(fā)生