地昔帕明對小鼠內(nèi)毒素急性肺損傷的影響.pdf

1、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是臨床常見危重疾病,發(fā)病機制尚未完全闡明,急性肺損傷(ALI)是ARDS的早期階段,脂多糖(LPS)引起的膿毒癥是引起ALI/ARDS的重要因為之一。藥物治療是ALI治療的重要手段之一,但當前臨床用于治療ALI的藥物均存在療效不滿意和/或不良反應(yīng)嚴重等問題,因此,尋找新的ALI治療藥物是急需解決的難題。
　　 地昔帕明(DP)是一種選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑,是經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥,已被廣泛用于

2、治療抑郁、慢性疼痛及其它神經(jīng)精神疾病。有研究報道,DP可降低LPS休克的病死率,對LPS休克具有保護作用。但是目前DP對LPS急性肺損傷有何影響未見報道。
　　 目的:本研究旨在探討地昔帕明對LPS引起的急性肺損傷的作用,并初步探討其作用機制。
　　 方法:(1)建立小鼠LPS肺損傷模型,設(shè)NS組、LPS組、DP處理組和DP對照組四組。6h后處死收取標本；(2)測量肺濕重和干重的比值(W/D)并觀察肺組織病理變化,以反映

3、肺組織的損傷程度；(3)測定支氣管肺泡灌洗液中蛋白和白細胞(WBC)含量,以反映支氣管肺泡毛細血管通透性變化；(4)生化測定肺組織髓過氧化物酶(MPO)活性和丙二醛(MDA)水平分別反映肺組織中性粒細胞的水平和氧化損傷的程度；(5)ELASA測定肺腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量反映細胞因子TNF-α的變化；(6)免疫組織化學(xué)染色法測定肺NF-kB p65的表達和分布反映NF-kB在肺中含量的變化。
　　 結(jié)果:(1)肺組織濕

4、重/干重比值:與NS組比較,LPS組明顯升高(p＜0.01),與LPS組比較,DP處理組的肺濕干重比降低(p＜0.05)。(2)與NS組比較,LPS組肺泡灌洗液的蛋白含量和WBC總數(shù)均明顯增高(p＜0.01)；DP處理組可降低LPS所引起的上述指標的升高(p＜0.05)。DP組各指標則與NS組比較無顯著性差異。(3)LPS組小鼠肺組織勻漿中MPO活性、MDA含量和TNF-α水平同NS組比較升高(p＜0.01),DP處理后小鼠肺勻漿內(nèi)MP

5、O活性、MDA含量和TNF-α水平均較LPS組降低(p＜0.05),DP對照組各指標與NS組比較無顯著性差異。(4)病理變化:光鏡下可見LPS組病理切片顯示肺泡和間隙水腫明顯,大量中性粒細胞浸潤,肺間隔增厚,充血明顯,DP處理后使肺損傷病理改變不同程度減輕,病理評分均顯著低于LPS組(p＜0.01),但仍高于NS組(p＜0.01)。DP對照組和NS組相比無顯著性差異。(5)NF-kB p65在NS組僅見少量散在的NF-kB p65陽性細

6、胞,LPS組氣道黏膜及肺組織中可見大量NF-kB p65表達呈強陽性的細胞,陽性細胞免疫反應(yīng)產(chǎn)物的比例較DP處理組對比明顯升高(p＜0.05)。與NS組相比,LPS組和DP處理組NF-kB p65蛋白表達強度明顯增強(p＜0.05),DP處理組NF-kB p65蛋白表達強度較LPS組明顯減輕(p＜0.05)。
　　 結(jié)論:DP能降低LPS誘導(dǎo)小鼠ALI模型的肺組織TNF-α水平的升高,抑制NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,減輕肺組織