沙納唑放射增敏作用機(jī)理和腫瘤患者的耐受性研究.pdf

1、惡性腫瘤組織存在乏氧狀況是其放射抵抗的主要因素之一，改善乏氧狀況有助于提高放射治療效果。沙納唑是本課題組改進(jìn)合成工藝研制的一種硝基三氮唑衍生物藥物，經(jīng)研究是一種有很有潛質(zhì)的乏氧修飾劑，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。 目的:研究沙納唑放射增敏作用機(jī)理和應(yīng)用安全性。 方法:(1)觀察不同濃度沙納唑復(fù)合鈷60(60Co)γ放射線照射對(duì)乏氧條件下人乳腺癌(MCF7)和宮頸癌(HeLa)細(xì)胞生存率；(2)用流式細(xì)胞術(shù)觀察沙納唑復(fù)合15Gy照

2、射后HeLa細(xì)胞周期分布和凋亡，利用雙向凝膠電泳技術(shù)分析其蛋白質(zhì)圖譜差異表達(dá)變化；(3)觀察不同濃度沙納唑復(fù)合照射對(duì)離體和在體小鼠骨髓粒系造血祖細(xì)胞存活率；(4)觀察單次給藥沙納唑(600mg／m2)對(duì)晚期肺癌病人耐受性和血清髓鞘堿性蛋白水平變化。 結(jié)果:(1)沙納唑(O．1．0．8mmol／L)復(fù)合照射(5或10Gy)使MCF7細(xì)胞存活率明顯降低；沙納唑(O．2-0．8mmol／L)復(fù)合照射(5，15Gy)124h對(duì)HeLa細(xì)

3、胞增敏比(SER)值均大于1．4。(2)乏氧照射(15Gy)24hHeLa細(xì)胞G2-M期數(shù)和S期數(shù)分別明顯下降和升高，沙納唑(O．2和0．4mmol／L)復(fù)合照射處理后能明顯糾正這一變化，但細(xì)胞凋亡處于低水平；沙納唑(O．4mmol／L)復(fù)合照射(15Gy)后HeLa細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)差異明顯，表達(dá)上調(diào)和下調(diào)的蛋白質(zhì)點(diǎn)分別為34和50個(gè)。(3)沙納唑復(fù)合照射后對(duì)離體和在體小鼠骨髓粒系造血祖細(xì)胞抑制與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)差異。(4)沙納唑單次給藥前后

4、受試患者各項(xiàng)生理檢查結(jié)果和血清MBP含量均無(wú)明顯差別。 結(jié)論:(1)沙納唑復(fù)合照射對(duì)乏氧腫瘤細(xì)胞有明顯增敏作用。(2)沙納唑能糾正乏氧條件下照射24h后HeLa細(xì)胞周期變化，其增敏作用可能與細(xì)胞凋亡關(guān)系不大。它能促使乏氧條件下照射后細(xì)胞多種可能參與沙納唑增敏作用的蛋白質(zhì)表達(dá)水平發(fā)生明顯變化，鑒定這些蛋白質(zhì)將有助于了解沙納唑的作用機(jī)理。(3)沙納唑?qū)φ丈渌滦∈蠊撬柙煅婕?xì)胞的抑制無(wú)明顯協(xié)同作用。(4)單次給藥腫瘤患者耐受性良好，