初始抗甲狀腺藥物劑量與療效及治療過(guò)程中低甲狀腺素血癥發(fā)生的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)治療是Graves病(GD)的主要治療方法之一，2011年ATA/AACE(American Thyroid Association/AmericanAssociation of the Clinical Endocrinologists)新指南推薦，ATD治療初始劑量為甲巰咪唑（MMI）10～20mg/d或丙硫氧嘧啶(PTU)150～450mg/d（分3次口服），但在合適的

2、初始劑量等用藥方面仍缺乏有力的詢證醫(yī)學(xué)支持。同時(shí)，針對(duì)GD患者在服用抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)低甲狀腺素血癥(低T4血癥，hypothyroxinemia)的現(xiàn)象，對(duì)抗甲狀腺藥物治療GD引發(fā)的低T4血癥狀態(tài)進(jìn)行相關(guān)因素分析，進(jìn)而探討GD治療過(guò)程中聯(lián)用左旋甲狀腺素(L-T4)與否對(duì)病程的影響。目前GD的治療很不規(guī)范，具有很大的隨意性，治療過(guò)程中聯(lián)用L-T4與否對(duì)病程的影響尚無(wú)定論，很多內(nèi)分泌科醫(yī)生在臨床上往往根據(jù)其自身經(jīng)驗(yàn)或隨潮流加用或不

3、加用L-T4。本研究通過(guò)前瞻性觀察不同劑量MMI用藥前及用藥后療效及其與發(fā)生低T4血癥間的關(guān)系，比較使用小劑量（MMI15mg/日）、中等劑量(MMI20mg/日)和大劑量(MMI130mg/日)甲巰咪唑治療GD的有效性和安全性，以及通過(guò)觀察聯(lián)用L-T4與否對(duì)GD的緩解率，為指導(dǎo)臨床用藥提供參考。
　　方法:選擇2013年5月至2014年9月就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院一部門診的初發(fā)甲亢患者，依據(jù)患者臨床癥狀、查體、甲狀腺功能、

4、促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)及甲狀腺靜態(tài)顯像(ECT)檢查明確診斷為GD患者，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入146例患者。記錄其性別、年齡、癥狀，用藥前促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、FT3、FT4、TRAb、TgAb、TPOAb、生化肝功、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)值。將146例患者中FT4＜40pmol/L者給予MMI15mg

5、/d，即MMI15mg組（小劑量組，n=60）;FT4介于40～60 pmol/L者給予MMI20mg/d，即MMI20mg組（中等劑量組，n=39）;FT4＞60 pmol/L者給予MMI30mg/d，即MMI30組（大劑量組，n=47）。對(duì)治療前合并輕度粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞數(shù)介于1.5×109/L～2.0×109/L）或存在輕度肝功能異常（ALT或AST升高但未達(dá)到正常值的2.5倍）者，不論初始FT4水平如何，均給予MMI15mg

6、/d。并按初治期、減量期、維持期規(guī)范用藥，每2周隨訪一次，至少隨訪16周，治療前后收集患者的一般資料、甲狀腺功能、血常規(guī)、肝功能相關(guān)血液生化指標(biāo)。數(shù)據(jù)錄入采用EXCEL2003軟件，統(tǒng)計(jì)處理應(yīng)用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，三組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析，百分率比較采用x2檢驗(yàn)，以“經(jīng)ATD治療后是否出現(xiàn)低T4血癥”為因變量，以“性別、年齡、用藥前血FT4水平、TRAb、TgAb、TP

7、OAb水平及MMI初始劑量”為自變量行多因素logistic回歸分析，分別以“FT4達(dá)標(biāo)所需時(shí)間”、“TSH達(dá)標(biāo)所需時(shí)間”為因變量，以“性別、年齡、用藥前血FT4水平、TRAb、TgAb、TPOAb水平、MMI初始劑量、是否聯(lián)用L-T4”為自變量行多元線性回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:1.三組不同劑量組MMI治療GD均能取得良好的效果，治療后FT4均比治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）;治

8、療前三組組間FT4比較，MMI30mg組均高于MMI15mg組及MMI20mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01);治療后三組組間FT4比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）;治療后MMI30mg組FT4下降的幅度明顯大于MMI15mg組及MMI20mg組（P＜0.01）。三組治療后TSH均比治療前有上升趨勢(shì)，且MMI30mg組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。
　　2.以“經(jīng)ATD治療后是否出現(xiàn)低T4血癥”為因變量，以“性別、年齡

9、、用藥前血FT4水平、TRAb、TgAb、TPOAb水平及MMI初始劑量”為自變量行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示低T4血癥發(fā)生與上述指標(biāo)均不相關(guān)(P＞0.05）。
　　3.MMI治療16周過(guò)程中共有65例出現(xiàn)低T4血癥，其中聯(lián)用L-T4者23例，未聯(lián)用L-T4者42例，聯(lián)用L-T4組FT4達(dá)標(biāo)時(shí)間遲于未聯(lián)用L-T4組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。聯(lián)用L-T4組低T4血癥達(dá)標(biāo)比例為65.22％，略高于不聯(lián)用L-T4

10、組52.38％，兩組間比較采用x2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。
　　4.TSH及FT4達(dá)標(biāo)所需時(shí)間三組組內(nèi)比較，F(xiàn)T4達(dá)標(biāo)時(shí)間均早于TSH達(dá)標(biāo)時(shí)間，且MMI15mg組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。TSH達(dá)標(biāo)時(shí)間三組組間比較，MMI20mg組的TSH達(dá)標(biāo)時(shí)間最慢，其與MMI15mg組及MMI30mg組之間均存在顯著差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05);15mg組與30mg組TSH達(dá)標(biāo)時(shí)間之間無(wú)顯著差異（P＞0.0

11、5）。而FT4達(dá)標(biāo)時(shí)間三組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　5.分別以“FT4達(dá)標(biāo)所需時(shí)間”、“TSH達(dá)標(biāo)所需時(shí)間”為因變量，以“性別、年齡、用藥前血FT4水平、TRAb、TgAb、TPOAb水平、MMI初始劑量、是否聯(lián)用L-T4”為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示FT4達(dá)標(biāo)所需時(shí)間及TSH達(dá)標(biāo)所需時(shí)間與上述指標(biāo)均不相關(guān)（P＞0.05）。
　　6.三組治療16周后共96例GD患者FT4降至正常，MMI15mg

12、組FT4達(dá)標(biāo)比例為84.62％，高于MMI20mg組及MMI30mg組，但三組間比較采用x2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。FT4降至正常時(shí)，此時(shí)TSH降至正常者16例，未完全正常者80例，其中，MMI15mg組TSH降至正常者9例，完全達(dá)標(biāo)比例為20.45％，高于MMI20mg組及MMI30mg組，但三組間比較采用x2檢驗(yàn)，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論:1.根據(jù)初始FT4水平選擇不同劑量MMI治療，均可有效控