甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物,,甲狀腺激素,甲狀腺激素,,甲狀腺素(T4): 75μg,三碘甲狀腺原氨酸(T3): 25μg,生理狀態(tài)：,,甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié),,作用機制,T3可與膜上受體結合，也可被動進入胞內(nèi)，與胞漿結合蛋白(cytosol binding protein，CBP),并與游離的T3形成平衡狀態(tài)。甲狀腺激素通過調(diào)控由核內(nèi)T3受體所中介的基因表達而發(fā)揮作用。,作用機制,,

2、（1）近來證明T-R是具有結合DNA能力的非組蛋白，可能是原癌基因的產(chǎn)物。T3也可與胞核染色質(zhì)上的受體結合，使RNA多聚酶活性增加，啟動、調(diào)控轉錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成，使多種酶和細胞活性加強。,,,（2）甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與增加細胞膜上的鈉泵(Na+-K+-ATP酶)活性有關。,（3）甲狀腺激素增強心肌收縮力的作用源于心肌球蛋白同工酶型成分的改變，從而加強了肌球蛋白的Ca+-ATP酶的活性。 甲狀腺激素還可增強心臟對兒茶酚胺的

3、敏感性。,,【藥理作用】,1．維持生長發(fā)育 甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需，其分泌不足或過量都可引起疾病。,甲狀腺功能不足時，軀體與智力發(fā)育均受影響，可致呆小?。送〔。扇思谞钕俟δ懿蝗珪r，則可引起粘液性水腫。,2．促進代謝,甲狀腺激素能促進物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產(chǎn)熱增多，而又不能很好利用。甲亢進時有怕熱、多汗等癥狀。,呆小病患者的CNS的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進時出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、

4、心輸出量增加等現(xiàn)象。因甲狀腺激素可增強心臟對兒茶酚胺的敏感性。,3.神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應,,體內(nèi)過程,（1）口服易吸收，T3 及T4的生物利用度分別為50%-75%，及90%-95%，與血漿蛋白結合率均高達99%以上。但T3與蛋白質(zhì)的親和力低于T4，其游離量可為T4的10倍,,（2）T3作用快而強，維持時間短，而T4則作用慢而弱，維持時間長,t1/2較長.T4為5d,T3為2d。（3）主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結合

5、而經(jīng)腎排泄。,,（4）甲狀腺激素可通過胎盤和進入乳汁、妊娠和哺乳期應注意。,臨床應用,甲狀腺激素主要用于甲狀腺功能低下的替代補充療法 1.呆小病 功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。若治療過晚，則智力仍然低下，應終身治療。,,.,一般用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。劑量不宜過大，以免增加心臟負擔而加重心臟疾患。垂體功能低下的病人宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素，因易發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。,2．粘液性水

6、腫,粘液性水腫昏迷者必須立即靜注大量L- T4（左旋甲狀腺素），以后每日給50μg，待患者蘇醒后改為口服。(以前T3急救,現(xiàn)認為T3有較強的心臟毒性),治療取決于病因。由于缺碘所致者應補碘。臨床上無明顯原因發(fā)現(xiàn)者可給予適量甲狀腺激素，以補充內(nèi)源性激素的不足，并可抑制促甲狀腺激素過多分泌，以緩解甲狀腺組織代償增生肥大。,3．單純性甲狀腺腫,4．其他用途：治療高膽固醇血癥，肥胖，習慣性流產(chǎn)和不孕癥等均有一定療效；T3抑制試驗,不良反應,過量

7、可引起甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應停用甲狀腺激素。,抗甲狀腺藥,治療甲狀腺功能亢進（甲亢）的藥物有： 1.硫脲類 2.碘化物類 3.放射性碘 4.β受體阻斷藥。,類別：,一、硫脲類,硫脲類可分二類： （1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶 （2）咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑（甲亢平）,（1）硫脲類的基本作用是抑制甲狀腺過氧化物酶

8、所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，而藥物本身則作為過氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。,[作用機制及特點],,(2）硫脲類藥物對已合成的甲狀腺激素無效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。 （3）丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時該藥可首選。,,（4）硫脲類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循

9、環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白下降，因此對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對病因也有一定的治療作用，因認為甲亢的發(fā)病與自體免疫機制異常有關。,主要用于甲狀腺功能亢進。 1．內(nèi)科藥物治療 適用于輕癥和不宜手術或者131I治療者，如兒童、青少年及術后復發(fā)而不適于131I治療者可用。,[臨床應用],,為減少甲狀腺次全切除手術病人在麻醉和手術后的合并癥，防止術后發(fā)生甲狀腺危象。在手術前應先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復或接近正常。然后于術前兩

10、周加服碘劑，以利手術進行及減少出血。,2．手術前準備,應用大劑量碘和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。,3．甲狀腺危象的治療,硫氧嘧啶類藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%。血漿蛋白結合率約變75%，在體內(nèi)分布較廣、易進入乳汁和通過胎盤。主要肝內(nèi)代謝。,[體內(nèi)過程],常見的不良反應有搔癢、藥疹等過敏反應，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。,[不良反應],,嚴重不良反應有粒細胞缺乏癥。應定期檢查血象，若

11、用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復。 要注意與甲亢本身所引起的白細胞總數(shù)低相區(qū)別。,,二、β受體阻斷藥,主要通過其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T3，因T3是主要的外周激素，故這一作用有助于控制甲亢。,作用機制,β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對甲狀腺的作用，且作用迅速，對甲亢所致的心率加快，心收縮力增強等交感神經(jīng)活動增強的表現(xiàn)很有效。但單用時其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著

12、。,,普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時有價值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥，不宜手術及131I治療的甲亢患者。,三、碘及碘化物,碘和碘化物是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。,[藥理作用及臨床應用],小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫，可在食鹽中按1/104-1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。人體生理需要量100?g/日,其中甲狀腺需60-80?g/日。,大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用

13、，主要是抑制甲狀腺素的釋放，可能是抑制了蛋白水解酶，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離，作用快而強。,(1)碘抑制谷光甘肽還原酶，導致甲狀腺激素釋放減少(2)大量碘抑制TSH，并對抗TSH對甲狀腺細胞的刺激作用，降低腺體合成甲狀腺激素的作用,作用機制,,(3)干擾甲狀腺細胞內(nèi)的過氧化酶，使酪氨酸的碘化及T4，T3的縮合過程受阻，從而抑制合成。,,（1）甲狀腺機能亢進的手術前準備：使甲狀腺組織退化、血管減少，腺體縮小變韌、利于手術進行及

14、減少出血,大劑量碘的應用只限于:,可將碘化物加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，也可服用復方磺溶液，并在二周內(nèi)逐漸停服，需同時配合服用硫脲類藥物。,（2）甲狀腺危象的治療,,[不良反應],1．急性反應 可于用藥后立即或幾小時后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫。 2．慢性碘中毒 表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。,,3．誘發(fā)甲狀腺功能紊亂 長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進入乳汁并通過胎盤引

15、起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應慎用。,臨床應用的放射性碘是131I（NaI），其t1/2 為8d。,四、放射性碘,[藥理作用] 1.利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線（占99%），在組織內(nèi)的射程僅約2mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實質(zhì)，而很少波及周圍組織。,2. 131I還產(chǎn)生γ射線（占1%），可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。,1．甲狀腺機能亢進的治療 作用

16、：131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌，同時可降低腺泡內(nèi)淋巴細胞從而減少抗體產(chǎn)生。,[臨床應用],131I適用于不宜手術，術后復發(fā)，硫脲類無效或過敏者。 一般用藥后一個月見效，3-4個月后甲狀腺功能恢復正常。,適應征,2．甲狀腺功能檢查 小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進時，攝碘率高，攝碘高峰時間前移。反之，攝碘率低，攝碘高峰時間后延。,易致甲狀腺功能低下，故應嚴格掌握劑量和密切觀察有無不良反應，一旦發(fā)生