甲狀腺激素與抗甲狀腺藥jwl

1、甲狀腺,甲狀腺（Thyroid）是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶，猶如盾甲，故名。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活水平的不斷提高，現(xiàn)在女性患甲狀腺疾病不斷攀升，據(jù)統(tǒng)計(jì)以每年0.3%的比例增加(男女比例是1:4)。,甲狀腺,人體甲狀腺重20～30 g，是最大的內(nèi)分泌腺，女性略大略重。甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。每日食物中約有100-200 μg 無機(jī)碘

2、化合物，經(jīng)胃腸道吸收入血循環(huán)，為甲狀腺攝取濃縮，腺體中貯碘約為全身的1/5。碘化物進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過氧化酶的作用，產(chǎn)生活性碘迅速與膠質(zhì)腔中的甲狀腺球蛋白分子上的酪氨酸基結(jié)合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），生成甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。,甲狀腺的組織結(jié)構(gòu),甲狀腺素的形成,甲狀腺素的形成經(jīng)過合成、貯存、碘化、重吸收、分解和釋放六個(gè)過程：1. 濾泡上皮細(xì)胞從血液中攝取氨基酸，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成甲狀腺球蛋白的

3、前體，繼而在高爾基復(fù)合體加糖并濃縮形成分泌顆粒，再以胞吐方式排放到濾泡腔內(nèi)貯存。2. 濾泡上皮細(xì)胞能從血液中攝取I-，I-經(jīng)過過氧化物酶的作用而活化。3. 活化后的I-進(jìn)入濾泡腔與甲狀腺球蛋白結(jié)合，形成碘化的甲狀腺球蛋白。,甲狀腺素的形成,4. 濾泡上皮細(xì)胞在腺垂體分泌的促甲狀腺激素的作用下，胞吞濾泡腔內(nèi)的碘化甲狀腺球蛋白，成為膠質(zhì)小泡。5. 膠質(zhì)小泡與溶酶體融合，碘化甲狀腺球蛋白被水解酶分解形成少量三碘甲狀腺原氨酸（T3）和大量

4、四碘甲狀腺原氨酸（T4），即甲狀腺素。6. T3和T4于細(xì)胞基底部釋放入血。,甲狀腺激素的調(diào)控,甲狀腺素分泌由垂體細(xì)胞分泌和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。TSH則由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸，調(diào)節(jié)甲狀腺功能。,第一節(jié) 甲狀腺激素 Thyroid Hormones,是維持機(jī)體正常代

5、謝、促進(jìn)生長發(fā)育所必須的激素，分泌過多或過少均可引起疾病。甲狀腺激素包括: ①T3：三碘甲狀腺原氨酸 (3,5,3’-triiodothyroxine) ， 每日釋放量15~30 µg ②T4 ：四碘甲狀腺原氨酸，即甲狀腺素(thyroxine)， 每日釋放量70~90 µg,【合成、貯存、釋放】,1、聚碘2、碘活化、酪氨酸碘化3、碘化酪氨

6、酸縮合（偶聯(lián)）4、水解與釋放,9,MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲狀腺球蛋白,,血液中I-,,,I0,MITDIT,,蛋白水解酶,,I-,碘泵,負(fù)反饋,甲狀腺細(xì)胞,,過氧化物酶,,,【藥理作用】,1 維持生長發(fā)育促進(jìn)Pr合成、骨骼生長、CNS發(fā)育 甲狀腺激素↓: 兒童呆小病(cretinism)，成人粘液性水腫2. 促進(jìn)代謝、產(chǎn)熱↑、基礎(chǔ)代謝率（BMR） ↑3. 提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性，維持心血管

7、功能 機(jī)制: 與腎上腺素受體上調(diào)有關(guān) 甲亢：神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心跳↑、BP↑,呆小病,呆小病,粘液性水腫,脛前粘液性水腫,甲狀腺功能亢進(jìn)面容,,【作用機(jī)制】,基因效應(yīng)： T3 與核受體結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，加速蛋白質(zhì)和酶的合成。非基因作用： 與核蛋白體、線粒體、C 膜受體結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄后過程、能量代謝及C膜功能，增加GS、aa攝入C內(nèi)→ 多種酶和細(xì)胞活性↑。,【體內(nèi)過程】,吸收：可口服，生物利用

8、度T3>T4 分布：蛋白結(jié)合率T4>T3 T3游離量為T4 10倍 T3作用快而強(qiáng)維持時(shí)間短 T4、T3易通過胎盤和進(jìn)入乳汁。代謝排泄：肝、腎中脫碘，結(jié)合；腎排出,【臨床應(yīng)用】,1. 甲狀腺功能低下（1）防治呆小?。罕M早治療，終身治療。（2）治療粘液性水腫：垂體功能低下者，先用GCS，再用甲狀腺激素。粘液性水腫昏迷者立即注射大量T3。2. 單純

9、性甲狀腺腫：缺碘引起者補(bǔ)碘；無明顯原因者應(yīng)用適量甲狀腺激素。3. 其他：T3 抑制試驗(yàn)：鑒別診斷。服用T3 后攝碘率與藥前對(duì)照值比較，攝碘率下降>50%為單純性甲狀腺腫，攝碘率下降<50%為甲亢。,地方性甲狀腺腫,地方性甲狀腺腫,地方性甲狀腺腫是由于一個(gè)地區(qū)存在特定的環(huán)境致甲狀腺腫因素(主要是碘缺乏)，一定比例的人發(fā)生了甲狀腺腫（5%以上）。缺碘不是惟一的原因，水中含鈣、氟、鎂過多也可致甲狀腺腫；一些與Ⅰ-類似的單價(jià)陰

10、離子與碘競爭，使甲狀腺濃集碘的能力下降，合成甲狀腺素減少，刺激垂體分泌較多的TSH，使甲狀腺腫大。,【不良反應(yīng)】,1 過量可引起甲亢樣癥狀。2 中毒：心絞痛、心肌梗死和心衰（特別是老年人和心臟病患者)。β受體阻斷藥對(duì)抗3 禁用于：高血壓、冠心病和快速型心律失常。,第二節(jié) 抗甲狀腺藥 (antithyroid drug),硫脲類（thioureas）碘及碘化物（iodine & iodide）放射性碘

11、（radioiodine）β-腎上腺素受體阻斷劑 （β- adrenoceptor blockers）,一、硫脲類（thioureas）,硫氧嘧啶類（thiouracils） 甲硫氧嘧啶（methlthyiouracil, MTU） 丙硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU） 咪唑類（imidazoles） 甲巰咪唑（thiamazole, 他巴唑） 卡比馬唑（carbimazole, 甲亢平）,【藥理作用

12、】,1. 抑制甲狀腺激素合成 機(jī)制：抑制過氧化物酶， 阻止碘氧化、酪氨酸碘化、耦聯(lián)。 特點(diǎn)：① 緩慢、持久(對(duì)已合成的T3,T4 無對(duì)抗) ② 久用→甲狀腺組織增生、充血→腺體 增大、脆、軟（因T3,T4↓→反饋性TSH↑),【藥理作用】,2. 抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3 T3活性比T4大5倍，丙硫氧嘧啶作用快、強(qiáng)，重

13、癥甲亢/甲亢危象首選。3. 抑制糖的分解代謝4. 免疫抑制作用： 輕度抑制免疫球蛋白生成，使循環(huán)血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白↓(thyroid stimulating immunolobulin, TSI) ，故有一定對(duì)因治療作用。,26,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細(xì)胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的酪氨酸殘基,MITDIT,,過氧 化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質(zhì),,蛋白水解酶,血液,T3T4,,硫

14、脲類,,,T4,,脫碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常,,迅速降低血清T3水平，緩解甲狀腺危象,【體內(nèi)過程】,1 硫氧嘧啶口服吸收快，生物利用度較高。2 分布廣泛，甲狀腺中濃集較多。3 主要在肝臟代謝，4 卡比馬唑不宜用于甲亢危象（為甲巰咪唑的前體，與后者結(jié)構(gòu)相似，但多一側(cè)鏈，進(jìn)入體內(nèi)后很快脫去側(cè)鏈，并完全轉(zhuǎn)變?yōu)榧讕€咪唑 ）。5 可通過胎盤，乳汁中濃度較高，故孕婦、哺乳期禁用。,

15、【臨床應(yīng)用】,1. 甲亢的內(nèi)科治療：輕癥、不適宜手術(shù)/131I治療者。 開始時(shí)給大劑量以對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用，療程1-2年。2. 甲亢的手術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前2周+大劑量碘劑3. 甲狀腺危象的輔助治療: 大劑量碘劑 + 大劑量丙硫氧嘧啶 甲危：甲亢者遇精神刺激、手術(shù)、感染等誘因時(shí)，甲狀腺激素突然大量釋放入血，病情急劇惡化。,【不良反應(yīng)與禁忌癥】,1. 消化系反應(yīng)：惡心、嘔吐2. 過敏反應(yīng)：最常見3. 粒

16、細(xì)胞缺乏癥：最嚴(yán)重，注意查血， 發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥4. 甲狀腺腫及甲狀腺功能減退 久用后，甲狀腺代償增大、甲減,二、碘和碘化物,碘化鉀（potassium iodide）碘化鈉（potassium iodate）復(fù)方碘溶液（盧戈液） （compound iodine solution）,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,1. 小劑量碘: 合成甲狀腺激素 → 防治單純性甲狀腺腫碘攝入↓→T3,T4↓→

17、TSH↑→甲狀腺增生腫大,【藥理作用與臨床應(yīng)用】,2. 大劑量碘: 抗甲狀腺作用→甲狀腺危象，甲亢術(shù)前準(zhǔn)備 特點(diǎn): ① 作用快、強(qiáng)、不持久，治療甲危應(yīng)合用硫脲類及其他藥物，危象消除后停用。 ② 使甲狀腺體積↓，脆性↓，質(zhì)地變韌， 術(shù)前先用硫脲類，術(shù)前2周 + 大劑量碘劑,【不良反應(yīng)】,1. 慢性碘中毒：咽部不適、燒灼感、唾液↑、唾液腺腫大、口腔金屬味、呼吸道刺激、鼻竇炎、結(jié)膜炎。2. 過敏反應(yīng)：藥熱，皮疹，