妊娠期甲狀腺激素的應(yīng)用與管理

1、2017妊娠期甲狀腺疾病的診治指南解讀,妊娠對甲功的影響,妊娠期生理性變化? 基礎(chǔ)代謝率? 甲狀腺體積及血運(yùn)? 雌激素? 碘清除及需求? TBG（~20w高峰）? HCG（~10w高峰）? TT4, TT3 ? T3/T4降解? FT4 （早孕期）? TSH (~10–12 w),肝臟,下丘腦,垂體,甲狀腺,TRH,T4 /T3,TBG,HCG,卵巢,胎盤,TSH,碘化物,結(jié)合,FT4負(fù)反饋,

2、FT4 /FT3,0.04%,0.5%,,,,,,,,,,,,,,,雌激素,妊娠期甲狀腺激素水平變化,,,,,,-50,0,+50,+100,10,20,30,40,相對于非孕期的變化(%),TBG,TT4,TSH,Tg&TV,FT4,,,,孕早期,孕中期,孕晚期,孕周,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,胎兒甲狀腺功能,妊娠前半期，母體甲狀腺激素水平正常是保證胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

3、正常的基礎(chǔ),甲狀腺激素主要來源于母親,,胎兒從孕12周開始聚碘&合成甲狀腺激素,Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:249–59. (Level III) Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, Asuncion M, G

4、ervy C, Contempre B, et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1768–77. (Level III),母胎相關(guān)生理,,,,IFT3，F(xiàn)T4T

5、POAb，TGAbATD,TSHTT4，TT3,母血,胎血,IFT3，F(xiàn)T4TPOAb，TGAbATD,除母親的甲狀腺激素水平，胎兒的甲狀腺功能還受到其它因素的影響：碘劑或I131甲狀腺自身抗體抗甲狀腺藥物,先天性甲亢先天性甲低,,,,,**,*,*,亞臨床甲減的患病率（%）,妊娠時(shí)間,(1678) (2424) (171) (309) (218),建立妊娠期特異性參考范圍的必

6、要性,單忠艷、陳彥彥等，Euro J Clin Invest. 39:37-42, 2009,漏診的甲減,使用非妊娠期參考范圍可導(dǎo)致妊娠期甲狀腺疾病的漏診、錯(cuò)診。,妊娠期TSH參考范圍的設(shè)立：三步走,如果可以，各醫(yī)院/實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該定義自己的人群和妊娠三期特異的TSH范圍，能夠代表該地區(qū)的典型人群。,如果上述不可行，可以使用相似人群的妊娠期特異的TSH參考范圍，并使用類似的TSH檢測方法,如果無法得出內(nèi)部或可借鑒的妊娠期特異的TSH參考范圍

7、，或許可以使用~4.0mU/L作為上限。對于大多數(shù)檢測方法來說，這個(gè)數(shù)值相當(dāng)于比非孕期的上限低~0.5mU/L。,推薦1&26，強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù),推薦26，強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù),推薦26，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù),,,自建,借鑒,指南,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,2017 ATA新指南的變化,方法：綜合考慮了2011年以后的研究成果和其他指南；更多的納入亞洲人群，尤其是

8、中國人群的研究成果；推薦要點(diǎn)：上調(diào)了TSH的參考范圍上限；更新了甲減的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)；增加了甲狀腺疾病對不孕和輔助生殖的影響；強(qiáng)調(diào)了甲狀腺自身抗體的重要性；更新了妊娠期甲狀腺功能篩查策略。,孕早期的TSH水平上限,2011 ATA指南,2.5mIU/L,4mIU/L,2017 ATA指南,2011：證據(jù)來自于美國和歐洲的6項(xiàng)研究，共5500例對象。2017：證據(jù)包括亞洲、印度、荷蘭等國的研究，顯示TSH的上限僅比非妊娠女

9、性略微降低。共60000例對象，其中包含4800例對象的中國人群研究。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,孕早期的TSH水平下限,一部分孕婦中，即使TSH低至不可測，仍然維持正常妊娠亞臨床甲亢與不良妊娠結(jié)局沒有相關(guān)性因此，低水平的TSH，只要仍能檢測出來，就有很大可能沒有顯著的臨床意義。,Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Lev

10、eno KJ, Cunningham FG 2006 Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 107:337-341.,妊娠期的T4檢測：FT4還是TT4？,結(jié)合T4,游離T4,妊娠期：高TBG高非酯化脂肪酸（NEFA）低白蛋白打破平衡FT4檢測不再準(zhǔn)確,,妊娠期的T4檢測,血清游離甲狀腺素（FT4）數(shù)值的準(zhǔn)確性受到妊娠期的影響，

11、而且不同操作者得出的數(shù)值也明顯不同。如果檢測孕婦的FT4水平，應(yīng)該使用檢測方法特異和妊娠三期特異的參考范圍。,測定總T4水平（使用妊娠期特異的參考范圍），可代替FT4，是估計(jì)妊娠晚期激素濃度的高度可信的方法。,推薦2，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù),推薦3，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù),2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期的T4檢測,*指南中提到建立孕期TT4參考范圍的另外一種方法：孕16周以后

12、，將非妊娠期TT4的參考范圍上限提高50%，孕16周以前（如7-16周），孕7周開始，每增加一周，就將非妊娠期的T4參考范圍的上限提高5%。如：孕11周的T4參考范圍=非妊娠參考范圍*（1+5%*4）,Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P, Magnusson B 1982 A longitudinal study of s

13、erum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinologica 101:531.,如何建立妊娠期的甲功參考范圍,建立參考范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)納入符合以下條件的孕婦：健康，無甲狀腺疾病，碘攝入最佳，TPOAb陰性,推薦26， 強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù),2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.

14、,重慶地區(qū)基于貝克曼平臺的孕期甲功參考范圍,中國實(shí)用內(nèi)科雜志，２０１３年１１月第３３卷第１１期,注：數(shù)據(jù)來源 -- 重附一研究。按照美國臨床生化研究院（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)：⑴妊娠婦女樣本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb陽性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法）；⑶排除有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；⑷排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑸排除服用藥物者（雌激素類除外）（Baloch Z，Thyroid 2003,13:3-126）,指南推薦

15、：懷孕前和妊娠早期篩查甲狀腺指標(biāo),中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,妊娠期甲狀腺疾病的診斷,總結(jié)自 中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,注：各項(xiàng)甲功指標(biāo)應(yīng)與妊娠期特異性參考范圍進(jìn)行比較,妊娠期亞臨床甲亢,Casey等的研究 對25,765名妊娠女性進(jìn)行篩查，433 (1.7%) 患有亞臨床甲亢妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)期死亡率和致病率沒有明顯增加目前

16、仍然沒有證據(jù)表明ATD治療亞臨床甲亢能夠改善妊娠結(jié)局。另外，ATD治療對于胎兒的健康存在潛在的負(fù)面影響，不支持對妊娠期亞臨床甲亢治療。,Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.,妊娠期甲亢的控制目標(biāo),指南關(guān)于妊娠期甲亢的監(jiān)測建議,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾

17、病診治指南,妊娠期臨床甲減的治療目標(biāo),指南關(guān)于妊娠期臨床甲減的治療建議,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,一項(xiàng)RCT研究表明對于妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預(yù)，會(huì)減少不良妊娠結(jié)局另一項(xiàng)RCT研究表明對于甲狀腺功能正常（定義TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb陽性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4干預(yù)，可減少早產(chǎn)和流產(chǎn),妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者推薦給予

18、L-T4治療,指南關(guān)于妊娠期亞臨床甲減的治療建議,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,妊娠期臨床甲減的監(jiān)測,推薦級別：B,指南關(guān)于妊娠期甲減的監(jiān)測建議,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,鹿特丹后代研究：低T4血癥與后代語言表達(dá)遲滯相關(guān),JCEM. 2010 95:4227-4234,18個(gè)月和30個(gè)月混合分析，輕度低T4血癥與語言表達(dá)遲滯顯著相關(guān)（OR

19、=1.44；95%CI=1.09-1.91；P=0.010）重度低T4血癥預(yù)示在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)語言表達(dá)遲滯的危險(xiǎn)性更大：18個(gè)月（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84；P=0.018）30個(gè)月（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94；P=0.024）混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61；P=0.002校正混雜因素后，孕早期母體嚴(yán)重低T4血癥預(yù)示30個(gè)月時(shí)非語言認(rèn)知能力延遲的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR

20、=2.03；95%CI=1.22-3.39；P=0.007）,結(jié)論：妊娠早期母體低T4血癥是幼兒語言和非語言認(rèn)知能力發(fā)育的決定性因素 思考：低T4血癥的治療問題？？？？,妊娠期AITD的危害,甲功正常的AITD孕婦自然流產(chǎn)和人工受孕失敗的危險(xiǎn)性提高 發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)性增加 妊娠早期TPOAb陽性的婦女40～60%發(fā)生PPT TPOAb陽性婦女發(fā)生PPT的危險(xiǎn)性是TPOAb陰性婦女的20倍 AITD是甲減的主要原因妊

21、娠中期55%的亞臨床甲減婦女和80%的臨床甲減婦女的甲狀腺自身抗體陽性 是Down’s綜合征患者出現(xiàn)甲減的危險(xiǎn)因素,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,妊娠期臨床甲減的監(jiān)測,推薦級別：B,指南關(guān)于妊娠期自身抗體陽性的監(jiān)測建議,中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,甲狀腺自身抗體和妊娠并發(fā)癥,推薦11. 甲狀腺功能正常，但是TPO或Tg抗體陽性的孕婦，在

22、確認(rèn)懷孕時(shí)就應(yīng)該測量血清TSH濃度，在整個(gè)妊娠中期每4周測定一次。推薦14. 對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的初孕的女性，沒有充足證據(jù)來確定L-T4治療是否可以降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的有流產(chǎn)史的女性，或許可以考慮給予L-T4治療。如果考慮使用，25-50mcg是通常的起始劑量。推薦15. 對于甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性的孕婦，沒有充足的證據(jù)推薦或不推薦L-T4治療以預(yù)防早產(chǎn)。,2017

23、ATA thyroid & pregnancy guideline.,甲狀腺疾病對不孕和輔助生殖的影響,TSH>15mU/L的甲減女性中，68%月經(jīng)不規(guī)律。18-50歲的GD病人中，52.3%不孕。18-50歲的橋本甲狀腺炎病人中，47%不孕。不孕女性中，卵巢功能異常和不明原因患者的TSH水平最高。不孕女性和PCOS病人的TPOAb陽性率高于對照組。,1999 Disturbances of menstruati

24、on in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 50(5):655-659. 2102001Thyroid autoimmunity and infertility. Gynecol Endocrinol 15(5):389-396. 2112014 High Prevalence of Infertility among Women with Graves' Disease and

25、Hashimoto's Thyroiditis. Int J Endocrinol 2014:982705.,甲狀腺疾病對不孕和輔助生殖的影響,推薦16. 對所有來診治不孕的女性，都推薦進(jìn)行血清TSH檢測。推薦23. 如果可能，在控制性超排卵前或1-2周后進(jìn)行甲狀腺功能檢測，因?yàn)榭刂菩猿怕堰^程中得到的結(jié)果可能難以解釋。推薦24. 控制性超排卵后懷孕的女性，如果TSH升高，應(yīng)該根據(jù)下面第五部分的推薦進(jìn)行治療?？刂菩猿怕押笪?/p>

26、懷孕的女性，如果TSH輕微升高，可以在2-4周內(nèi)重復(fù)檢測TSH，因?yàn)橛锌赡芑謴?fù)正常。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期甲減,推薦25. 妊娠期甲減被定義為TSH水平超過妊娠期參考范圍上限。,定義,推薦27. 推薦對妊娠期的臨床甲減進(jìn)行治療。推薦32. 與一般人群治療甲減一樣，妊娠期甲減的血清TSH治療目標(biāo)時(shí)在妊娠特異性參考范圍的下半部分。如果沒有特異性參考范圍，TSH目標(biāo)是

27、低于2.5mU/L。,治療,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,妊娠期甲減,TSH>2.5mU/L ? 評估TPO抗體,臨床或亞臨床甲減，或有甲減高風(fēng)險(xiǎn)的女性 ? 妊娠中期之前每4周檢查一次TSH，妊娠近10周時(shí)至少檢查一次。,服用L-T4且正在備孕的女性 ?孕前評估TSH,服用L-T4的孕婦分娩后 ?約6周進(jìn)行甲功檢查,停止服用L-T4的女性 ?6周內(nèi)測定TSH,推薦28,推薦

28、33,推薦35,推薦37,推薦38,甲功檢查的時(shí)機(jī)和項(xiàng)目,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,,妊娠期亞臨床甲減的治療策略（小結(jié)）,甲狀腺癌患者妊娠期的甲功檢查,推薦66. 患甲狀腺癌的孕婦，TSH目標(biāo)應(yīng)該與孕前一樣。每四周應(yīng)檢測一次TSH，直到妊娠16-20周。妊娠26-32周時(shí)應(yīng)該至少檢測一次。推薦68. 有分化型甲狀腺癌治療史的孕婦，如果孕前血清Tg水平檢測不到（不存在Tg抗體

29、），則認(rèn)為不存在疾病的生化或組織學(xué)證據(jù)，妊娠期不需要進(jìn)行超聲或Tg監(jiān)測。推薦69. 分化良好的甲狀腺癌女性患者，若治療效果不佳，或已知存在活動(dòng)復(fù)發(fā)性或殘留疾病，應(yīng)在妊娠期進(jìn)行超聲和Tg監(jiān)測。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,哺乳期的甲功檢查,推薦74. 甲減可對女性哺乳造成不利的影響，在無其他特定原因造成乳汁缺乏的情況下，推薦檢測母親的TSH水平，已評估是否存在甲狀腺功能不全。

30、強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)。,2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.,產(chǎn)后甲狀腺炎,定義：任何懷孕前甲狀腺功能正常的女性，在產(chǎn)后一年內(nèi)，發(fā)生的除了Gravis病以外的甲狀腺功能異常。炎癥型自身免疫疾病。¼：典型類型，短暫的甲亢后短暫的甲減，然后恢復(fù)正常。¼，孤立的甲狀腺毒癥½， 孤立的甲減10-20%發(fā)展為永久性甲減。,2017 ATA thyroi

31、d & pregnancy guideline.,產(chǎn)后甲狀腺炎：甲功檢查的時(shí)機(jī),推薦85. 所有抑郁癥患者，包括產(chǎn)后抑郁癥患者，都應(yīng)該篩查甲狀腺功能不全。推薦88. PPT的甲狀腺毒癥期緩解后大約4-8周（或出現(xiàn)新癥狀）時(shí)，應(yīng)檢測患者的血清TSH水平，以篩查甲減期。推薦89. PPT女性患者若出現(xiàn)有癥狀的甲減，考慮使用L-T4。若未開始治療，每4-8周都應(yīng)重復(fù)檢測一次患者的血清TSH水平，直到甲狀腺功能恢復(fù)正常。備孕期或哺乳