妊娠期甲狀腺激素水平與妊娠期并發(fā)癥的相關(guān)性分析及分子機(jī)制研究.pdf

1、目的：
　　1.探討建立妊娠期甲狀腺功能參考值范圍的最優(yōu)方法；
　　2.探討妊娠期甲狀腺激素水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)關(guān)系；
　　3.探討妊娠期低甲狀腺素血癥影響肝臟線粒體MCAT表達(dá)誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的機(jī)制；
　　4.探討妊娠期碘攝入與否與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。
　　方法：
　　1.將2011.02-2011.06就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院的693例孕婦非序貫組建立的妊娠三期甲狀腺功能

2、參考值范圍，與2011.06-2012.09序貫收集在本院產(chǎn)科門診就診的正常孕婦妊娠早、中、晚期血清各200例建立的妊娠三期甲狀腺功能參考值范圍進(jìn)行比較。
　　2.將2015.01.01-2015.10.31在我院分娩的1275例妊娠早期單純性低甲狀腺素血癥孕婦為研究組，4180例甲狀腺功能正常的孕婦為對照組，比較兩組的一般情況、并發(fā)癥及妊娠結(jié)局。
　　3.將2013.01.01-2015.10.31在我院分娩的23173例

3、孕婦納入本研究，分析妊娠早期及晚期不同甲狀腺激素水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。
　　4.在人肝癌細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入甲狀腺素，使其終濃度分別為0，1×10-13M，1×10-11M，分析丙二酰輔酶A?；d體蛋白轉(zhuǎn)酰酶（malonyl CoA-acyl carrier protein transacylase，MCAT）mRNA水平的變化，且分析妊娠期低甲狀腺素血癥患者臍血標(biāo)本淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序差異基因的表達(dá)。
　　5.將2015

4、.01.01-2015.10.31在我院分娩的7972例孕婦納入本研究。根據(jù)自愿補碘原則，補碘組（1330例）從妊娠開始每日攝入150ug碘元素及復(fù)方多維元素，未補碘組（6642例）不接受任何藥源性碘劑攝入，但每日補充除碘元素以外的復(fù)方多維元素。分析補碘組與未補碘組不同甲狀腺激素水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1.采用非序貫和序貫方法分別建立了妊娠期甲狀腺功能參考值范圍；兩種方法建立的妊娠三期參考值范圍相比，非

5、序貫組均比序貫組離散程度大。
　　2.妊娠早期單純性低甲狀腺素血癥組與正常組相比，結(jié)果顯示：游離甲狀腺素水平與年齡（β：-0.052，95%CI：-0.062~-0.042，P<0.001）及孕前BMI（β：-0.088，95%CI：-0.102~-0.074，P<0.001）呈負(fù)相關(guān)；兩組GDM的發(fā)病率有顯著差異（OR:1.89，95%CI：1.53~2.34，P<0.001）。兩組間早產(chǎn)、胎兒生長發(fā)育受限、子癇前期發(fā)生率、新生

6、兒出生Apgar評分、以及分娩方式的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3.不同甲狀腺激素水平與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系單純分析FT4水平可見：妊娠早期FT4水平＜2.5th可增加巨大兒、妊娠期高血壓疾病和GDM的發(fā)生風(fēng)險（OR1.47，95%CI1.11，1.96；OR1.91，95%CI1.25，2.92；OR1.73，95%CI1.42,2.12），F(xiàn)T4水平＞97.5th可增加新生兒窒息的發(fā)生風(fēng)險（OR1.97，95%CI1.13，3.

7、44），但降低GDM的發(fā)生風(fēng)險（OR0.70，95%CI0.52,0.94）。妊娠晚期FT4水平＜2.5th可增加妊娠期高血壓疾病和羊水污染的發(fā)生風(fēng)險（OR2.01，95%CI1.38,2.93； OR1.73，95%CI1.26,2.36），F(xiàn)T4水平＞97.5th可降低羊水污染的發(fā)生風(fēng)險（OR0.48，95%CI0.28,0.84），但增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生風(fēng)險（OR3.67，95%CI1.83,7.36）。
　　4.

8、轉(zhuǎn)歸分析：妊娠早期FT4水平<2.5th且妊娠晚期FT4水平<2.5th時，可增加羊水污染的發(fā)生風(fēng)險（OR2.76，95%CI1.57,4.87）。妊娠早期FT4水平<2.5th且妊娠晚期FT4水平介于2.5th-97.5th時可增加巨大兒、妊娠期高血壓疾病和GDM的發(fā)生風(fēng)險（OR1.46，95%CI1.06,2.01；OR1.98，95%CI1.23,3.17；OR1.79，95%CI1.43,2.23）。妊娠早期FT4水平介于2.5

9、th-97.5th且妊娠晚期FT4水平<2.5th可增加妊娠期高血壓疾病和羊水污染的發(fā)生風(fēng)險（OR2.18，95%CI1.45,3.29；OR1.48，95%CI1.02,2.15）。
　　5.在低甲狀腺素作用下，MCAT mRNA水平較對照組顯著下降；MCAT mRNA水平表達(dá)在分化過程中先逐漸增多后維持在一定水平。分析妊娠期低甲狀腺素血癥患者臍血標(biāo)本淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序差異基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，病人血液中有248個基因下調(diào)

10、，212個基因上調(diào)。
　　6.孕期補碘對妊娠結(jié)局的影響
　?、僭诘獬渥愕貐^(qū)，孕期補碘相對于未補碘者不改變總體妊娠不良結(jié)局的發(fā)生
　?、谕ㄟ^進(jìn)一步校正年齡、孕次、BMI、孕周、分娩方式等因素，補碘組與未補碘組在難產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生窒息發(fā)生、低出生體重、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁酸淤積癥等方面的發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。
　　③從TSH各水平分組分析，校正年齡、孕次、BMI、孕周、分娩方式、FT4水平等

11、因素，在TSH最低水平組（Q1：0~1.11mIU/L）和中等水平（Q3：1.50~1.94 mIU/L），補碘組與未補碘組相比胎膜早破發(fā)生風(fēng)險降低（OR:0.69，95%CI:0.49~0.96，P=0.030；OR：0.56，95%CI:0.37~0.85，P=0.006），其他各水平組無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　④從FT4各水平分組分析，校正年齡、孕次、BMI、孕周、分娩方式、TSH水平等因素，F(xiàn)T4最低水平組（Q1：1~10.80

12、 pmol/L），補碘組與未補碘組相比胎膜早破發(fā)生風(fēng)險降低（OR:0.68，95%CI:0.48~0.97，P=0.032）；FT4中等水平組（Q3：11.61~12.30 pmol/L）補碘組與未補碘組相比羊水污染發(fā)生風(fēng)險降低（OR:0.095，95%CI:0.01~0.69，P=0.020），其他各水平組無統(tǒng)計學(xué)差異。
　?、荻诘退絋SH（Q2：1.12~1.49 mIU/L）或者FT4(Q2：10.81~11.60 pm

13、ol/L)組，補碘組與未補碘組相比 GDM的發(fā)生風(fēng)險均增加（OR:1.46，95%CI:1.08~1.98，P=0.0015；OR：1.61，95%CI：1.19~2.17，P=0.002），其他各水平組GDM發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論：
　　1.采用序貫方法建立的妊娠期特異甲狀腺功能參考值范圍比非序貫方法相對更加合理，在目前妊娠期甲狀腺疾病的診斷和治療中具有十分重要的意義。
　　2.單純性低甲狀腺素血癥可增加G