進(jìn)化啟發(fā)的藥物發(fā)現(xiàn).pdf

1、眾所周知，創(chuàng)新藥物研發(fā)對(duì)保障人類健康，發(fā)展社會(huì)經(jīng)濟(jì)起著不可或缺的作用。藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)作為現(xiàn)代新藥開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是發(fā)現(xiàn)特異、高效和低毒藥物的前提。近年來，基因組測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展以及各種“組學(xué)”技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，為藥物靶標(biāo)與先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)提供了科技支撐。然而每年經(jīng)FDA批準(zhǔn)的新藥卻依舊維持在20種左右且呈現(xiàn)出遞減的趨勢(shì)。由于缺乏新靶標(biāo)，當(dāng)前藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑是對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行側(cè)鏈基團(tuán)修飾。但因?yàn)樵诠羌苌先狈?chuàng)新，所以很容易產(chǎn)生抗性。因此急需新策略來

2、應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的新靶標(biāo)匱乏及愈演愈烈的抗生素耐藥性問題。從進(jìn)化的角度來分析成藥靶標(biāo)的特征以及闡明天然產(chǎn)物延緩耐藥性的潛在機(jī)理，將有助于評(píng)估藥物靶標(biāo)的成藥性和設(shè)計(jì)藥物來對(duì)抗耐藥病原菌，從而為藥物研發(fā)提供寶貴線索。
　　 本研究采用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)498種人類成藥靶標(biāo)基因中約50%是遺傳疾病基因；其次，～91%的成藥基因起源早于兩側(cè)對(duì)稱動(dòng)物(Bilateria)，因此早起源基因成藥潛力更大；另外，靶標(biāo)的治療作用與其進(jìn)化歷史相關(guān)。比如

3、：伴隨后生動(dòng)物(Metazoa)起源的基因主要與腫瘤治療相關(guān)，而伴隨真后生動(dòng)物(Eumetazoa)起源的基因則主要與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有關(guān)。這是由于癌基因的起源可追溯到最早的多細(xì)胞生物--后生動(dòng)物(癌癥基本上是多細(xì)胞生物體內(nèi)細(xì)胞間的相互作用紊亂所導(dǎo)致的)。而只有真后生動(dòng)物才最先具有特化的細(xì)胞類型(神經(jīng)細(xì)胞等)。根據(jù)這些進(jìn)化指標(biāo)，評(píng)價(jià)了522種在研靶標(biāo)的成藥潛力，為靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)提供了新的線索。
　　 研究表明低濃度的抗生素能夠刺激細(xì)

4、菌胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)濃度的升高，繼而發(fā)生氧化性DNA損傷，最終導(dǎo)致耐藥性突變的出現(xiàn)。但鑒于DNA突變的機(jī)制有多種，探索氧化性DNA損傷到底對(duì)抗生素抗性突變的產(chǎn)生起多大作用將意義重大。通過計(jì)算卵巢痛的基因突變以及大腸桿菌和結(jié)核分枝桿菌的抗生素耐藥性突變中GC>TA顛換與GC>AT轉(zhuǎn)換的比值，然后與背景突變偏好進(jìn)行差異統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)三者都具有極顯著的GC>TA顛換偏好。這說明氧化性DNA損傷確實(shí)對(duì)抗生素抗性的形成起了關(guān)鍵作用。既然D