基于串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建優(yōu)勢骨架和抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn).pdf

1、基于優(yōu)勢骨架的多樣性導(dǎo)向合成(privileged-substructure-based diversity orientedsynthesis，pDOS)是構(gòu)建高質(zhì)量類藥性小分子化合物庫的有效策略，發(fā)現(xiàn)和構(gòu)建具有反應(yīng)活性的優(yōu)勢骨架是該策略的關(guān)鍵。本論文基于多種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了優(yōu)勢骨架并通過表型篩選發(fā)現(xiàn)了藥物先導(dǎo)物，內(nèi)容主要包括:(1)通過基于有機(jī)小分子催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架并進(jìn)行了抗腫瘤活性研究;(2)通過有

2、機(jī)小分子催化的異羅丹寧與α，β-不飽和醛不對稱Michael加成反應(yīng)，發(fā)展了高效構(gòu)建手性優(yōu)勢骨架4，5-二取代異羅丹寧的方法;(3)通過氧化還原-氨基化-芳構(gòu)化-Friedel-Crafts?；?lián)反應(yīng)快速構(gòu)建了吡咯[1，2-b]異喹啉-10(5H)-酮優(yōu)勢骨架并發(fā)現(xiàn)了新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。
　　一、基于有機(jī)小分子催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架及其抗腫瘤活性研究
　?。ㄒ唬┯袡C(jī)小分子催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)

3、建新型螺環(huán)吡唑酮及其抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系研究
　　表型篩選在藥物發(fā)現(xiàn)中日益受到重視。相比于基于靶點(diǎn)的藥物篩選，表型篩選可以直接評估化合物在細(xì)胞整體水平的活性。高質(zhì)量的類藥性小分子化合物庫是表型篩選的物質(zhì)基礎(chǔ)，將高質(zhì)量類藥性小分子庫與表型篩選相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)新的藥物先導(dǎo)物，進(jìn)而闡明其作用機(jī)制，有著有廣闊的發(fā)展前景。
　　為了構(gòu)建高質(zhì)量的小分子化合物庫，本課題組前期將藥物分子中普遍存在的優(yōu)勢骨架與發(fā)散性有機(jī)催化的串聯(lián)反應(yīng)整合，發(fā)展了發(fā)散

4、性有機(jī)催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)策略(DOCA)。通過簡單易得的手性吡唑四氫吡喃半縮醛高效的合成了立體結(jié)構(gòu)多樣性的骨架，并成功發(fā)現(xiàn)了新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架。在此基礎(chǔ)上，本課題通過設(shè)計合成了不同取代基、不同立體構(gòu)型的新型螺環(huán)吡唑酮對其進(jìn)行了初步構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了一個高活性抗腫瘤化合物。
　?。ǘ┯袡C(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建新型吡唑酮螺環(huán)己二烯酮骨架及其抗腫瘤活性研究
　　通過簡單易得的手性吡唑四氫吡喃半縮醛高效合成了新型吡唑酮

5、螺環(huán)己二烯酮抗腫瘤骨架。通過對底物適用范圍的探討，確定了該底物的適用范圍。選取部分目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了初步的體外抗腫瘤活性測試，其中化合物5s表現(xiàn)出最好的體外抗腫瘤活性，可用于發(fā)展新型抗腫瘤藥物，具有深入研究的價值。
　　二、有機(jī)小分子催化異羅丹寧與α，β-不飽和醛的不對稱Michael加成反應(yīng)構(gòu)建藥物分子中的手性模塊
　　有機(jī)小分子催化的不對稱反應(yīng)在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，它可以環(huán)境友好地快速高效合成生物活性分子和天然產(chǎn)物，特別是不

6、對稱的Michael加成可以有效的構(gòu)建具有立體選擇性的C-C鍵。近年來，有機(jī)小分子催化的不對稱Michael反應(yīng)引起了化學(xué)家的廣泛興趣，大量的合成方法得到了發(fā)展。異羅丹寧骨架的具有廣泛的生物活性，然而，有機(jī)催化的不對稱合成異羅丹寧鮮見報道。為了高效的構(gòu)建pDOS庫，本課題組前期發(fā)展了發(fā)散性有機(jī)分子催化的串聯(lián)反應(yīng)策略(DOCA)，通過簡單易得的噻唑烷二酮及其類似物與α，β-不飽和醛反應(yīng)得到了一系列多樣性分子骨架。其中以異羅丹寧為底物，通過

7、Michael-環(huán)合串聯(lián)反應(yīng)合成了骨架不同的駢合硫代吡喃骨架?；谝陨涎芯?，異羅丹寧可以互變異構(gòu)化成烯醇式Michael供體，與二烯醛通過有機(jī)催化發(fā)生共軛加成反應(yīng)，得到了一系列的高收率和中等到優(yōu)秀對映選擇性(ee值最高值＞99％)的4，5-雙取代的異羅丹寧目標(biāo)產(chǎn)物，該產(chǎn)物是快速合成手性異羅丹寧的構(gòu)建模塊，具有很好的應(yīng)用前景。因異羅丹寧具有多樣的生物活性，對4，5-雙取代的異羅丹寧目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行藥理活性研究將有助于藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，具有深入

8、研究的價值。
　　三、基于氧化還原-氨基化-芳構(gòu)化-Friedel-Crafts?；?lián)反應(yīng)快速構(gòu)建吡咯[1，2-b]異喹啉-10（5H)-酮骨架及新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)
　　吡咯[1，2-b]異喹啉酮骨架廣泛分布于許多天然產(chǎn)物中，但目前合成該骨架的方法非常有限。通過文獻(xiàn)調(diào)研，我們發(fā)展了一種新的氧化還原-氨基化-芳構(gòu)化-Friedel-Crafts?；?lián)反應(yīng)，快速構(gòu)建了吡咯[1，2-b]異喹啉-10（5H)-酮骨架

9、。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了底物適用性的探討。研究結(jié)果表明，該串聯(lián)反應(yīng)底物適應(yīng)性較好，目標(biāo)產(chǎn)物能夠通過一步反應(yīng)得到，最高收率為96％。抑酶活性實(shí)驗(yàn)和體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，化合物3h為Top1和Top2雙重抑制劑，可以作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物值得進(jìn)一步研究。
　　四、總結(jié)
　　綜上所述，本研究通過多種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了4種優(yōu)勢骨架，并設(shè)計合成了160個首次報道的新化合物，通過生物活性評價發(fā)現(xiàn)了3種全