藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計

1、藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計,3,1,2,4,SwissTargetPrediction,DDI-CPI,SEPPA 2.0,ProTox,5,總結(jié)與展望,SwissTargetPrediction,映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機理和副作用,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：,,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,特點：結(jié)合

2、2D和3D相似性測量；預(yù)測可針對五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個小分子與2686個目標(biāo)相互作用，其中66％的目標(biāo)是人類的；,3D相似性計算：18維特征實數(shù)向量：每個分子通過ChemAxon molconvert工具生成20個同分異構(gòu)體；超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；Manhattan距離：構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式：最終的3D相似值計算公式：dij是20&#

3、215;20組里最小曼哈頓距離，所以s’1是其中最大值。,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,2D相似性計算：指紋描述分子：分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)；如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本(Tanimoto)系數(shù)定量：Tanimoto系數(shù)介于[0, 1]之間；如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果

4、沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0；對于分子指紋進行按位計算。,FP3分子指紋,,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,結(jié)合3D和2D相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)：3D相似閾值：s’1>0.65 ;2D相似閾值：s’2>0.3 正則化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶點預(yù)測分?jǐn)?shù)(邏輯回歸)：f(s1, s2)=(1+exp[-a0-a1

5、s1-a2s2])-1,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,Precision(精確度)-預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線：該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進行分組，每組有一個隨機組成的1000個分子的子集用來評價精確度；采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進行預(yù)測；靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標(biāo)分子個數(shù)；根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值。,可能性僅僅是基于交叉驗證得到

6、的結(jié)果，并不代表真實的預(yù)測正確可能性,,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,交叉驗證：在給定的建模樣本中，拿出大部分樣本進行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進行預(yù)報，并求這小部分樣本的預(yù)報誤差；K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓(xùn)練，交叉驗證重復(fù)K次，10折交叉驗證最為常用；留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當(dāng)做驗證資料，

7、 而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料,SwissTargetPrediction,——用于生物活性小分子靶點預(yù)測,,Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶Estrogen receptor 雌激素接收體,Chlorotrianisene,婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生,抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白重吸收,Microtubule-associated protein tau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-

8、like protein 盲肌蛋白,Lesinurad,Selexipag,Cannabinoid receptor 大麻素受體Adenosine receptor 腺苷受體,PGI2(前列環(huán)素)激動劑,,,目的：藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān)，因此分析藥物-蛋白相互作用組（CPI）結(jié)構(gòu)來預(yù)測DDIs是有價值的；創(chuàng)新點：根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象，預(yù)測DDIs；不集

9、中在單一藥物-蛋白相互作用，而是考慮了對于所有目標(biāo)分子優(yōu)勢：同時預(yù)測PK(藥代動力學(xué))蛋白和PD(藥效動力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs；預(yù)測模型的生物學(xué)原理簡單；交叉驗證和獨立驗證中預(yù)測精度高，AUC達到0.85；錯誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測方法最小化；,——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用,DDI-CPI,,,ROC曲線和P-R曲線：ROC曲線：以真陽性率為縱坐標(biāo)，假陽性率（1-特異度）為橫坐標(biāo)；P-R曲線：

10、以精確度為縱坐標(biāo)，召回率（真陽性率）為橫坐標(biāo)；根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進行比較。,真陽性率（召回率）：TPR=TP/ (TP+ FN)被正確判定的正例占總的正例的比重,假陽性率（1-特異度）：FPR= FP / (FP + TN)被錯誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重,真陰性率（特異度）：TNR=TN/ (FP+TN)衡量類別0 的判定能力,精確度：Precision= TP / (TP + FP)被判定的正例中

11、真正的正例樣本的比重,——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用,DDI-CPI,邏輯回歸模型：,——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測藥物聯(lián)合作用,DDI-CPI,Sigmoid函數(shù),表示取1的概率,θ的求解理論依據(jù)：極大似然估計；方法：梯度下降法,三個步驟循環(huán)更新θ,Version 1.0 →Version 2.0改進：采用邏輯回歸模型代替先前的簡單相加模型；在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外，添加了ASA (可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。

12、優(yōu)點：相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下，SEPPA2.0假陽性率顯著下降。PEPITO,SEPPA 1.0, DiscoTope-2, B-pred 和 Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進行比較，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和 Epitopa 只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽性率的同時保證較高的預(yù)測精度。,——用于蛋白抗原空

13、間表位預(yù)測,SEPPA 2.0,,(a). 抗原表位預(yù)測的結(jié)果頁 (b). 抗原殘基的抗原性預(yù)測——分?jǐn)?shù)(c). 比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域,目的：為了減少實驗成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險，使用計算機模擬藥物毒性具有強大優(yōu)勢；創(chuàng)新點：分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識別優(yōu)勢：預(yù)測方法快速；每個季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級簡單快速；外部數(shù)據(jù)集檢驗表明ProTox比其它毒性預(yù)測性能更好,——

14、計算機模擬嚙齒動物口服毒性,ProTox,,,,用交叉驗證檢驗ProTox 相對TOPKAT R的性能。整體命中率和單獨ProTox 命中率毒性分類，F(xiàn)P24(橘色)，ECFP4 指紋 (黃色) 和 TOPKAT R (藍色)。對于 FP24和 ECFP4分別用0.7和0.5的Tanimoto相似性閾值。,藥物預(yù)測可以減少實驗成本；預(yù)測方法主要是相似性的識別，非常依賴于已知藥物的特性，但是耗時非常短；在預(yù)測非常新的藥物時結(jié)果較差，可