小分子靶向治療藥物簡介

1、化學(xué)抗腫瘤藥物經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，已經(jīng)進入靶向治療藥物時代。小分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用日益增多，在一些腫瘤類別中已經(jīng)進入一線用藥地位，比如腎癌、慢粒白、多發(fā)性骨髓瘤等。本文對小分子靶向治療藥物做一綜述。小分子靶向治療藥物簡介小分子靶向治療藥物簡介一、受體酪氨酸激酶抑制劑一、受體酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物靶點的酪氨酸激酶有兩類，一類是受體酪氨酸激酶（RTKs），另一類是非受體酪氨酸激酶（nrRTKs）。如圖2，作為抗腫瘤藥物靶點的

2、RTKs是一種生長因子受體，其本質(zhì)為跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負責(zé)與生長因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號通路的瀑布效應(yīng)，并進一步引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，達到調(diào)節(jié)靶細胞生長與分化的作用。生長因子RTKRTK二聚化RTK自磷酸化RTK激活激活胞內(nèi)信號蛋白激活下游信號下游信號通路啟動通路啟動圖2受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（RTKs）的胞內(nèi)信

3、號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑按照其結(jié)合的生長因子的不同，又可以將RTKs分為多種類型，主要包括表皮生長因子受體家族、血小板衍生因子受體家族、成纖維細胞生長因子受體家族、胰島素樣生長因子受體家族、血管內(nèi)皮生長因子受體家族。受體酪氨酸激酶抑制劑：受體酪氨酸激酶抑制劑：小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。當(dāng)TKI進入腫瘤細胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，

4、阻斷受體下游信號通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，同時阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)點。受體酪氨酸激酶抑制劑：受體酪氨酸激酶抑制劑：作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高和RTKs不同，nrRTKs不與配體結(jié)合，但是當(dāng)其他受體與配體結(jié)合后，nrRTKs將被激活，后者再激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)類似RTKs的反應(yīng)。n

5、rRTKs能夠促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。與細胞生存和增殖相關(guān)的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶，如JAK、FAK和Ack等。配體非酪氨酸激酶受體nrRTK激活激活胞內(nèi)信號蛋白激活下游信號下游信號通路啟動通路啟動非受體酪氨酸激酶抑制劑：非受體酪氨酸激酶抑制劑：作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高作用于信號傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高療效高療效高圖3非受體酪氨

6、酸激酶（非受體酪氨酸激酶（nrRTKs）的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑首個上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼，為AblBcr蛋白激酶抑制劑，主要用于慢性粒細胞白血病。其他多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑也可以作用于由非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如達沙替尼除作用于PDGFR外，也作用于BcrAbl和Src。尼洛替尼除作用于PDGFR外，也作用于BcrAbl（參表）。三、三、RasRafMEKMAPK信號通路阻滯劑信號通

7、路阻滯劑如圖2、3所示，酪氨酸激酶的激活將引發(fā)下游信號通路的啟動。其中RasMAPK通路是研究最多的一種，除此之外還有PI3K等通路。RasMAPK通路是調(diào)控細胞增殖和細胞生存過程的信號通路，可以由EGF、PDGF和IGF1等多種細胞外生長因子激活。受體酪氨酸激酶激活后，將依次激活Ras、Raf、MEK和MAPKs，活化的MAPKs進入細胞核，通過磷酸化作用激活轉(zhuǎn)錄因子，從而干擾細胞周期和細胞轉(zhuǎn)化過程。MAPKs還能誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降解，