小分子靶向治療藥物簡(jiǎn)介

1、化學(xué)抗腫瘤藥物經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入靶向治療藥物時(shí)代。小分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用日益增多，在一些腫瘤類別中已經(jīng)進(jìn)入一線用藥地位，比如腎癌、慢粒白、多發(fā)性骨髓瘤等。本文對(duì)小分子靶向治療藥物做一綜述。小分子靶向治療藥物簡(jiǎn)介小分子靶向治療藥物簡(jiǎn)介一、受體酪氨酸激酶抑制劑一、受體酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的酪氨酸激酶有兩類，一類是受體酪氨酸激酶（RTKs），另一類是非受體酪氨酸激酶（nrRTKs）。如圖2，作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的

2、RTKs是一種生長(zhǎng)因子受體，其本質(zhì)為跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與生長(zhǎng)因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長(zhǎng)因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號(hào)通路的瀑布效應(yīng)，并進(jìn)一步引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，達(dá)到調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用。生長(zhǎng)因子RTKRTK二聚化RTK自磷酸化RTK激活激活胞內(nèi)信號(hào)蛋白激活下游信號(hào)下游信號(hào)通路啟動(dòng)通路啟動(dòng)圖2受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（RTKs）的胞內(nèi)信

3、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑按照其結(jié)合的生長(zhǎng)因子的不同，又可以將RTKs分為多種類型，主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體家族、血小板衍生因子受體家族、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體家族、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族。受體酪氨酸激酶抑制劑：受體酪氨酸激酶抑制劑：小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。當(dāng)TKI進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，

4、阻斷受體下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機(jī)制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游，同時(shí)阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)點(diǎn)。受體酪氨酸激酶抑制劑：受體酪氨酸激酶抑制劑：作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高和RTKs不同，nrRTKs不與配體結(jié)合，但是當(dāng)其他受體與配體結(jié)合后，nrRTKs將被激活，后者再激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)類似RTKs的反應(yīng)。n

5、rRTKs能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。與細(xì)胞生存和增殖相關(guān)的nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等，以及其他酪氨酸激酶，如JAK、FAK和Ack等。配體非酪氨酸激酶受體nrRTK激活激活胞內(nèi)信號(hào)蛋白激活下游信號(hào)下游信號(hào)通路啟動(dòng)通路啟動(dòng)非受體酪氨酸激酶抑制劑：非受體酪氨酸激酶抑制劑：作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高作用于信號(hào)傳導(dǎo)途徑的最上游，治療范圍廣、療效高療效高療效高圖3非受體酪氨

6、酸激酶（非受體酪氨酸激酶（nrRTKs）的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑首個(gè)上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼，為AblBcr蛋白激酶抑制劑，主要用于慢性粒細(xì)胞白血病。其他多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑也可以作用于由非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如達(dá)沙替尼除作用于PDGFR外，也作用于BcrAbl和Src。尼洛替尼除作用于PDGFR外，也作用于BcrAbl（參表）。三、三、RasRafMEKMAPK信號(hào)通路阻滯劑信號(hào)通

7、路阻滯劑如圖2、3所示，酪氨酸激酶的激活將引發(fā)下游信號(hào)通路的啟動(dòng)。其中RasMAPK通路是研究最多的一種，除此之外還有PI3K等通路。RasMAPK通路是調(diào)控細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存過(guò)程的信號(hào)通路，可以由EGF、PDGF和IGF1等多種細(xì)胞外生長(zhǎng)因子激活。受體酪氨酸激酶激活后，將依次激活Ras、Raf、MEK和MAPKs，活化的MAPKs進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)磷酸化作用激活轉(zhuǎn)錄因子，從而干擾細(xì)胞周期和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程。MAPKs還能誘導(dǎo)蛋白及基質(zhì)降解，