惡性腫瘤分子靶向治療詳解

1、惡性腫瘤分子靶向治療,molecular targeting therapy of cancer本文由醫(yī)學百事通高端醫(yī)生網志愿者醫(yī)師制作http://www.12320bst.com/,Contents,,分子靶向治療的概念,1,,分子靶向治療藥物的分類,2,,分子靶向治療藥物的作用機制,3,,分子靶向診療基本步驟,4,,結語,概念,針對可能導致細胞癌變的環(huán)節(jié)（如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血

2、管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。 是近年來腫瘤治療學最重要的進展之一。,狹義的定義: 腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內,而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。,靶向

3、治療,靶向治療和傳統細胞毒藥物對比： 靶向治療 細胞毒藥物1 靶向性：高度特異性 靶向性差 高度選擇性 高度親和作用2 非細胞毒性，副反應輕 細胞毒性，副

4、反應重3 療效/毒性比高 療效/毒性比低4 個體化程度高 個體化治療較難實施5 對腫瘤細胞起調 有殺傷和抑制作用 節(jié)和穩(wěn)定作用,,,,,分子靶向治療藥物的分類(1),按作用機制分類： 1.信號轉導途徑抑制劑

5、； 2.新生血管抑制劑； 3.環(huán)氧合酶抑制劑； 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點可分為二類： 小分子化合物() smart drugs) 單克隆抗體（Mab）,,小分子化合物（Smart drugs ）,1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑,2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,3.血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑劑制,4.多激酶抑制劑,單克隆抗體（monoclonal anti

6、bodies）,1.抗EGFR單抗： 西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux愛必妥）,2.抗HER-2單抗： 曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin赫賽?。?3.抗CD20單抗： 利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）,4.抗血管內皮生長因子(VEGF) 單抗： 貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）,大分子單克隆抗體（Mab

7、）,1974年，英國劍橋大學博士將小鼠骨髓瘤細胞和經綿羊紅細胞(SRBC)免疫的小鼠脾細胞(B淋巴細胞)在體外進行兩種細胞融合，結果發(fā)現部分形成的雜交細胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項科學成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎。 單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結構。

8、 健康細胞基本不受影響。,單克隆抗體已經從鼠源性、人鼠嵌合性轉向完全人源化， 從而最大限度降低由于人體免疫系統識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應答， 在提供有效治療的同時減少毒副反應。,,,靶向治療藥物的作用機制 及常見藥物舉例,腫瘤侵襲轉移的分子機制,⑴基因調控與腫瘤轉移 ⑵粘附分子與腫瘤轉移 細胞與細胞外基質的粘附 整合素

9、 粘附因子的種類和作用 鈣連接素 免疫球蛋白粘附因子 選擇素⑶

10、血管生成和腫瘤轉移：VEGF、EGF、和FGF通過促進血管生長增加腫瘤轉移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉移,,,Text,Text,腫瘤發(fā)展的機制,1. 腫瘤細胞分泌促進細胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細胞通過細胞膜表面生長因子選擇結合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達而獲得自主性及失調性增生的能力。 兩種過程均觸發(fā)一系列細胞內信號傳導通路，最終導致癌細胞增殖，誘導血管形成及轉移。,（一

11、）表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用,,受體、配體結合,,受體活化，構象改變,,激發(fā)MAPK、PI3K通路,,生長刺激信號傳至細胞核,,阻止凋亡激活侵襲轉移 刺激血管生成,絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）,EGFR signal transductio

12、n in tumour cells,,,,,,,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,,,,,,,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy /radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,

13、M,G2,,,,,,,,,,,,,,抗EGFR單克隆抗體 如:C-225（愛必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑 如:埃羅替尼及吉非替尼.,目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經過3期臨床驗證并廣泛應用于臨床,,舉例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）,,,,吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,作用機制： 一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號傳

14、導干預治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應用： 目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應和痤瘡樣皮疹 。,Text,,VEGF 4 種cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）,（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用,VEGFR

15、-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內皮表面， 調節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數量； 2.VEGFR-2，相應配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內皮表面及原發(fā)性腫瘤細胞表面，調節(jié)腫瘤血管的生成 3.VEGFR-3，相應配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內皮表面，調節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內皮細胞增殖

16、和遷移,,,VEGF旁分泌、自分泌方式,,主要與flt-1 及flk-1/KDR）結合,,激活酪氨酸激酶,,導致DNA合成和細胞分化,,血管內皮細胞增殖和遷移,,VEGF強表達腫瘤: 乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。 人類VEGF/VPF引物含有四個功能強大的AP1位點，它是ras基因信號轉導途徑的關鍵部分,所以突變的ras基因通過VEGF/VPF直接的轉錄控

17、制而上調血管形成的活性。,,第1個抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準通過bevacizumab:化療聯合一線治療轉移性結直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯合一線治療晚期非小細胞肺癌其它sorafenib 和sunitinib，已被美國FDA批準分子受體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉移性腎細胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效， 故被美國FDA批準用于治療原發(fā)性肝癌。,常見靶向治療藥物,Concept,

18、Text,Text,舉例：Bevacizumab（ Avastin貝伐單抗）,,,作用機制： Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結合于VEGF后能阻礙后者與內皮細胞表面受體Flt-1及KDR結合，使VEGF不能發(fā)揮促進血管內皮細胞增殖以及腫瘤內血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應,Bevacizumab（貝伐單抗）,臨床應用： 2

19、004年2月FDA批準的首個血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結直腸癌。不良反應： 高血壓、出血等副作用，極少情況下會有胃腸穿孔。,舉例：Endostar，恩度,,,作用機制： 一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到

20、抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。,舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinase inhibition,,,作用機制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。 阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性。 阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。,Diagram,,,eeeeeeee,索拉菲尼

21、適應癥,1、治療復發(fā)轉移的或者Ⅳ期且由于內科疾病、外科原因無法手術切除的中晚期腎細胞癌。2、治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。,,索拉非尼在HCC中的應用,第一個用于HCC治療的靶向藥物,,索拉非尼治療腎細胞癌療效,其他臨床常見靶向藥物舉例：Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）,,,作用機制： 一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-K

22、it和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。,,,,Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應用： 慢性粒細胞白血病（CML） 惡性胃腸間質瘤（GIST） 特發(fā)性嗜酸粒細胞增多綜合征,胃腸間質瘤（GIST）,,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細胞、非普通型上皮樣細胞或含有兩種細胞的間葉細

23、胞瘤。 特點:CD117陽性 CD34陽性,胃腸間質瘤,,,,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST.,特點,西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）,作用機制： 針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGF受體結

24、合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑。 抑制癌細胞的增殖 誘導癌細胞的凋亡 減少基質金屬蛋白酶 抑制血管內皮生長因子的產生。,西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）,臨床應用： 單用西妥昔單抗 伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗

25、治療轉移性直腸癌,,曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）,,,作用機制：是一種針對HER2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達的乳腺癌細胞。 HER2/neu (+++ )病人 單用 H--- RR 15%化療+H---RR 80%,曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）,1998年9月美國FDA批臨床應用： 準上市，是第一個以癌基因為靶點的針對HER2陽性的轉移性乳

26、腺癌患者。與紫杉醇聯用，可作為HER2/neu過度表達或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應用。,利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）,作用機制： 利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細胞上表達

27、的CD20抗原結合，導致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。,利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）,臨床應用：1997年11月美國FDA批準 CD20陽性的B細胞性NHL CLL及毛細胞性白血病,,,,腫瘤分子靶向診療的基本程序,（一）治療靶點的確定,手術活檢、穿刺活檢、脫落細胞學取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELI

28、SH、FISH、CISH）確定組織分子病理標志,附表 部分常見腫瘤相關的組織分子病理標志,附表 常用分子靶向治療模式及舉例（聯合或序貫的常用模式）,分子靶向+免疫治療Iressa+CIK/IL-2分子靶向+內分泌治療Herceptin+TAM 分子靶向+中醫(yī)藥治療Iressa + 中醫(yī)辯證施治分子靶向+放療IMC-225 + 放療,分子靶向+化療Avastin+IFL或CPT11(單藥)

29、Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP,常用模式舉例,（三）療效的評價,化學治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以 WHO實體瘤療效評價標準為核心的腫瘤療效評價體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質量，延長壽命。 目標

30、可能是長期帶瘤存活。,,影像學評價：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評價療效。近幾年微觀評價療效：檢測癌變分子異常、細胞生長動力學、血管生長因子、腫瘤細胞標記物、基因的改變。應以延長腫瘤患者生存期和提高生活質量為金標準，不斷調整和探索更合理的療效評價體系。,靶向治療的不良反應,變態(tài)反應或者其他過敏反應。過敏反應：靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時發(fā)生率較高預防發(fā)生嚴重過敏反應： 給藥前口服

31、苯海拉明和對乙酰氨基酚。 一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、 糖皮質激素、支氣管擴張劑和吸氧治療。,1.分子靶向治療存在的問題,尋找新的特異性分子靶點 提高分子靶向藥物的特異性 靶向藥物合理應用 療效評價標準 降低治療費用,,2.分子靶向治療本身的問題,病理學為主的形態(tài)學診斷免疫學細胞遺傳學分子基因學診斷,3.分子靶向治療還有待完善,單一

32、靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細胞增殖 多靶點藥物的開發(fā)最有效的方法是同時去除多種關鍵的異?；?。 針對多基因突變開發(fā)不同的靶向藥物聯合應用,,4. 單克隆抗體的人源化問題,在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產生人抗鼠抗體（HAMA）反應，通過基因工程技術制備嵌合體的HAMA反應率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標。,,分子靶向治療要注意與新理論、新技術的結合 在人類30000個左右