腫瘤的分子靶向治療

1、定義,分子靶向治療是指通過(guò)干擾腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展涉及的特異性分子而阻斷腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的治療手段。 廣義的分子靶點(diǎn)包括了參與腫瘤細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)行為、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。,傳統(tǒng)化療藥物,傳統(tǒng)化療藥物,細(xì)胞核DNA復(fù)制過(guò)程,癌細(xì)胞增殖的各個(gè)階段,缺點(diǎn),,選擇性差,,對(duì)正常細(xì)胞造成不同程度的損傷,分子靶向藥物,,對(duì)特定靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí),,,突變基因編

2、碼的蛋白,失調(diào)的受體,信號(hào)蛋白,,三大優(yōu)點(diǎn),選擇性更強(qiáng),毒性譜相對(duì)較窄,毒性反應(yīng)程度較輕,目錄,分子靶向藥物的分類(lèi),結(jié)構(gòu)分類(lèi) 1.小干擾RNA 2.反義寡核苷酸：作用于DNA、RNA、和蛋白 3.經(jīng)修飾的酶：作用于生長(zhǎng)因子受體、

3、細(xì)胞表面抗 原、細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)蛋白 4.核酶：作用于腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA分子靶向藥物 5.單克隆抗體：生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞表面抗原和其

4、 他蛋白 6.基因治療：腫瘤細(xì)胞、免疫介導(dǎo)細(xì)胞（產(chǎn)生蛋白）

5、 7.小分子：作用于以上所有靶點(diǎn) 1.作用于細(xì)胞膜：針對(duì)跨膜生長(zhǎng)因子受體 2.作用于細(xì)胞質(zhì)：靶向于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

6、 機(jī)制分類(lèi) 3.作用于細(xì)胞核：靶向于DNA或RNA 4.作用于癌細(xì)胞外環(huán)境：靶向于腫瘤相關(guān)血管,,,,吉非替尼,吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一種強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)傳導(dǎo)通路起阻斷作用。特點(diǎn)：1、對(duì)于EGFR基因有敏

7、感突變（如19外顯子缺失突變，21外顯子 L858R點(diǎn)突變等）的腫瘤患者效果好； 2、可提高化療、放療和激素治療的抗腫瘤活性； 3、與DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有協(xié)同作用。藥物相互作用：①抑制CYP3A4的藥物：與伊曲康唑合用可使易瑞沙平均AUC 升高80％，如：酮康唑、克霉唑可

8、能抑制易瑞沙代謝 ②升高胃PH值的藥物：可使易瑞沙的平均AUC降低47％ ③利福平：合用可使易瑞沙的平均AUC降低83％ ④CYP3A4誘導(dǎo)劑：如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類(lèi)藥物合用 可降低易瑞沙療效

9、 ⑤美托洛爾：合用可使美托洛爾暴露量升高35％,吉非替尼的臨床研究,吉非替尼對(duì)NSCLC的療效（一線治療） 研究名稱(chēng) 治療 人數(shù) 有效率（％）P PFS（月）P OS（月）P IPASS 吉非替尼 132 71.2 ＜0.001 9.5 ＜0.001 21.8 0.99

10、 化療 129 47.3 6.3 21.9 First- 吉非替尼 22 84.6 0.002 8.4 0.084 30.5 0.648 SIGNAL 化療 6

11、 37.5 6.7 26.5 NEJSG 吉非替尼 114 73.7 ＜0.001 10.8 ＜0.001 30.5 0.31 002 化療 110 30.7

12、 5.4 23.6 WJTOG 吉非替尼 86 62.1 ＜0.001 9.2 ＜0.001 35.5 0.44 3405 化療 86 32.2 6.3 38.8

13、,,,,,吉非替尼二線及三線治療NSCLC INTEREST研究第一次證明了在未經(jīng)選擇的晚期NSCLC二線治療患者中，EGFR-TKIs和標(biāo)準(zhǔn)化療多西他賽療效相當(dāng)，兩組MST分別是7.6個(gè)月和8.0個(gè)月，1年生存率分別為32％和34％，達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的非劣效性檢驗(yàn)HR＜1.154的要求。而前者具有更好的安全性和改善生活質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)。維持治療 INFORM研究表明吉非替尼維持治療相比安慰劑能夠顯著延長(zhǎng)PFS

14、（中位PFS分別為4.8個(gè)月和2.6個(gè)月），并進(jìn)一步證實(shí)了突變患者維持治療的PFS明顯高于安慰劑組（分別為16.6個(gè)月和2.8個(gè)月）。而野生型患者兩組PFS無(wú)差異。,,吉非替尼與放化療聯(lián)合 Ⅲ期臨床研究INTACT-1、INTACT-2顯示一線化療聯(lián)合吉非替尼并不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化療的序貫應(yīng)用是否更有優(yōu)勢(shì)尚處于探索階段。對(duì)于存在敏感突變的局部晚期NSCLC，也有放療與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行。耐藥后

15、再次用藥 T790M突變可選擇第三代不可逆TKI，c-MET突變可選擇TKI+c-MET抑制劑。對(duì)于無(wú)法再次活檢，不能明確耐藥機(jī)制的患者，2013年NCCN指南提倡可根據(jù)疾病進(jìn)展的類(lèi)型選擇治療方法：緩慢PD可選TKI±化療，單發(fā)新病灶（腦、骨）選擇TKI+局部治療，快速進(jìn)展則選擇化療。IMPRESS研究結(jié)果顯示一線吉非替尼治療失敗后繼續(xù)吉非替尼+化療（培美曲塞+順鉑）或單純化療，兩組PFS相似，OS不成熟但數(shù)值上

16、顯示單純化療組反而較長(zhǎng)。,吉非替尼適應(yīng)證及用法,1、EGFR-TK基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線治療2、既往接受過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC。用法：250mg qd po，空腹或與食物同服。也可經(jīng)鼻觀或胃管給藥，無(wú)需因年齡、體重、性別、種族、腎功能或肝功能而調(diào)整藥物劑量。當(dāng)有不可耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可暫短停藥（最多14日）。,不良反應(yīng),1、消化道反應(yīng)：腹瀉多見(jiàn)，發(fā)生率11.3％，主要為輕度；輕度惡

17、心；輕中度嘔吐；輕中度食欲不振；輕口腔黏膜炎。2、皮膚和附件反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢少見(jiàn)，發(fā)生率分別為44.0％、15.7％，主要為輕中度，過(guò)敏性反應(yīng)包括血管性水腫和蕁麻疹，指甲異常常見(jiàn)。3、肝功能異常：輕中度轉(zhuǎn)氨酶異常。4、全身癥狀：輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫。5、眼：常見(jiàn)結(jié)膜炎和眼瞼炎，輕度。6、血液和淋巴系統(tǒng)：出血，常見(jiàn)鼻出血和尿血。7、呼吸系統(tǒng)：常表現(xiàn)為呼吸困難。,厄洛替尼,厄洛替尼（erlotinib,特羅凱

18、，Tarceva)，是一種1型人表皮生長(zhǎng)因子受體/表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類(lèi)衍生物。 藥物相互作用：本藥主要由CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑會(huì)增加本藥的濃度，故與酮康唑、克林霉素等合用的時(shí)候需謹(jǐn)慎。 實(shí)驗(yàn)表明，它與放療或化療并用有益，合用的作用可能是抑制EGFR，導(dǎo)致細(xì)胞周期的G0/G1期停滯，S期對(duì)放療抗拒細(xì)胞比例下降，抑制放射損傷細(xì)胞的恢復(fù)，增

19、加細(xì)胞凋亡，從而提高放射敏感性。與化療藥DDP、ADM、GEM、或小劑量PTX合用可增加抗腫瘤作用，而不增加毒性。研究表明，化療后序貫給EGFR抑制劑，可能增強(qiáng)/維持細(xì)胞損傷。,厄洛替尼臨床研究,厄洛替尼對(duì)NSCLC的療效 研究名稱(chēng) 治療 治療人數(shù) 有效率（％）P PFS（月）P OS（月）P EURTAC 厄洛替尼 86 55 ＜0

20、.001 9.7 ＜0.001 N/R 化療 87 11 ＜0.001 5.2 N/R OPTIMAL 厄洛替尼 82 82.9 ＜0.001 13.1 ＜0.001 22.7

21、 化療 72 36.1 ＜0.001 4.6 0.6915 28.9 EURTAC臨床研究多變量分析顯示：ECOG PS 0-1、19外顯子缺失及 無(wú)腦轉(zhuǎn)移者生存收益更多。總生存期比標(biāo)準(zhǔn)化療提高2-3倍，一線治療有 效率是二線治療的2-3倍。,,,,厄洛替尼臨床研究,2013年FASTACT-Ⅱ臨床要

22、就改變了化療與厄洛替尼的聯(lián)合方式第一組：健擇（d1 d8）+鉑類(lèi)（d1）+安慰劑（d15～28）第二組：健擇（d1 d8）+鉑類(lèi)（d1）+厄洛替尼（d15～28） 每4周一個(gè)周期，6個(gè)周期后安慰劑/厄洛替尼維持至PD，進(jìn)展后厄洛替尼治療，主要終點(diǎn)為PFS。 結(jié)果： 組別 PFS（月） P 試驗(yàn)組 10.0 ＜0.001

23、 對(duì)照組 7.4 僅限于EGFR突變者 組別 中位PFS（月） P 中位OS（月） P 試驗(yàn)組 16.8 ＜0.001 31.4 0.0092 對(duì)照組 6.9

24、 20.6,,,,,,,厄洛替尼二三線治療NSCLC BR21研究顯示厄洛替尼用于既往化療失敗的NSCLC患者M(jìn)ST為6.7個(gè)月，安慰劑MST為4.7個(gè)月，P＜0.001。TAILOR研究顯示亞洲組RR（26％），歐洲組（9％），全球（1％）；亞洲組1年存活率（60％），歐洲組（32％），全球（39％）。維持治療 2010年NCCN指南推薦晚期NSCLC一線化療后沒(méi)有進(jìn)展的患者可以厄洛替尼換藥維持治療。腦轉(zhuǎn)

25、移 2013年ASCO報(bào)告的一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究提示厄洛替尼聯(lián)合全腦放療耐受性好且有較好的ORR。,,其他腫瘤 PA.3試驗(yàn)證明了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合作為局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線療法的安全性和有效性，但厄洛替尼在中國(guó)尚未被批準(zhǔn)用于胰腺癌。,適應(yīng)證,①既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC；②經(jīng)4個(gè)周期以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部

26、晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞癌的維持治療；③EGFR敏感突變的晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者一線治療（中國(guó)尚未獲批）。,用法,厄洛替尼 150mg qd 餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)后口服，連續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)后停藥。目前無(wú)證據(jù)顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)服藥能使患者受益。 厄洛替尼經(jīng)肝臟、膽道代謝，肝腎功能不全者應(yīng)慎用。,,呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等,中斷治療,間質(zhì)性肺炎,,停止用藥,腹瀉,,洛哌丁胺,,無(wú)

27、效,脫水,減量或暫停治療,不良反應(yīng),厄洛替尼不良反應(yīng)（發(fā)生率＞20％）（NCI分度） 不良反應(yīng) 全分度占％ 3度占％ 4度占％ 皮疹 75 8 ＜1

28、 腹瀉 54 6 ＜1 食欲不振 52 8 1 疲乏

29、 52 14 4 呼吸困難 41 17 11 咳嗽 33

30、 4 0 惡心 33 3 0 感染 24

31、 4 0 嘔吐 23 2 1,,,,埃克替尼,鹽酸?？颂婺崞╥cotinib hydrochloride tablets，凱美納，Conmana，BPI-2009H），埃克替尼

32、是一種高選擇性EGFR-TKIs,500nM濃度的埃克替尼只對(duì)EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對(duì)其他激酶均沒(méi)有抑制作用。初步臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好的療效。,臨床研究,ICOGEN 組別 例數(shù) PFS（天） ORR（％） DCR（％） TTP（天） OS ?？?替尼 吉非 替尼 HR（埃克替尼/吉非替尼）：0.835（0.667～1.046） 95％C

33、I的上限低于研究設(shè)定非劣效性界值1.14。,27.6,137,199,75.4,156,504,196,-----,-----,-----,-----,-----,EGFR基因突變與療效,ICOGEM 組別 例數(shù) PR（例） ORR（％） PFS（天） OS（天） EGFR 基因突 27 16 59.3 1

34、98 ＞500 變型 野生型 39 2 5.1 70 296 其他因素與療效：COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，非吸煙、組 織學(xué)類(lèi)型為腺癌、體力狀況較好的Ⅲ期患者更可能從本品的治療 中獲益，但尚需更大樣本的研究確證。,適應(yīng)證,本品單藥使用與治療既往

35、接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往化療主要是指以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。,用法,推薦劑量：125mg tid po。空腹或與食物同服。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失，隨后恢復(fù)初始劑量。ALT及AST在100IU/L以上患者，可暫停給藥并密切監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)后可繼續(xù)給藥。,不良反應(yīng),Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEM）最常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹

36、（39.5％）、腹瀉（18.5％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（8.0％），絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，一般見(jiàn)于服藥后1～3周內(nèi)，通常是可逆性的，無(wú)需特殊處理，可自行消失。,利妥昔單抗,利妥昔單抗注射液（rituximab injection，美羅華，Mabthera，C2B8）是基因工程方法針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞CD20抗原研制的高純度、部分可變區(qū)（V區(qū)）為鼠源、其他部分和穩(wěn)定區(qū)（C區(qū)）為人源構(gòu)成的一種鼠/人嵌合型的單克隆抗體。美羅華能特異性與CD20結(jié)合導(dǎo)致

37、B淋巴細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，抑制其增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。美羅華主要用于B細(xì)胞淋巴瘤治療。,利妥昔單抗臨床研究,美羅華國(guó)際研究組采用6個(gè)療程CHOP類(lèi)似方案或CHOP類(lèi)似方案加美羅華治療年齡≤60歲，低危型，初治的Ⅱ～Ⅳ或大病灶Ⅰ期的CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)研究結(jié)果顯示 組別 完全緩解率（％） P 2年生存率（％） P 治療失敗時(shí)間 （％） P

38、 美羅華 + 85 ＜0.005 95 0.0026 81 ＜0.005 化療 化療 65 85

39、 58,,,,適應(yīng)證,①?gòu)?fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，可單藥或與化療聯(lián) 合應(yīng)用；②惰性B細(xì)胞淋巴瘤的維持治療；③與化療聯(lián)合治療CD20陽(yáng)性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴 瘤；④與CHOP方案聯(lián)合治療CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。,用法,美羅華375mg/m²，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4～8周；或與化療聯(lián)合應(yīng)用，在每周期化療前使用。治療前用藥包括解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，也可以考慮應(yīng)用皮質(zhì)激素

40、。用藥期間應(yīng)密切觀察藥物的不良反應(yīng)（尤其是藥物的過(guò)敏反應(yīng)）及抗腫瘤治療的并發(fā)癥并及時(shí)處理。不良反應(yīng)：?jiǎn)未位蚨啻谓o藥不良反應(yīng)相似，主要有發(fā)熱（73％）、寒戰(zhàn)（38％）、頭痛（16％）、乏力（16％），一般可耐受。少見(jiàn)的有皮疹、低血壓、氣管痙攣等。,曲妥珠單抗,曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀，Herceptin）是重組DNA人源化的單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)是人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子 （Her-2）基因調(diào)控的細(xì)胞表面P185糖蛋白。

41、 曲妥珠單抗是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療實(shí)體瘤的單抗，目前主要用于Her-2高表達(dá)的晚期乳腺癌（ABC）和早期乳腺癌的輔助治療。晚期乳腺癌單一用藥有效率15％～20％左右，與化療聯(lián)合應(yīng)用有效率更高、緩解期更長(zhǎng)。,臨床研究,組別 有效率（％） TTP 中位OS（月） 曲妥珠單抗 + 61

42、 11.7 31.2 多西紫杉醇 多西紫杉醇 34 6.1 22.7 曲妥珠單抗尚可與紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、卡鉑、卡培他濱及吉西他濱聯(lián)合，也可以與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用。 當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)主張調(diào)整化療方案，而赫賽汀可繼續(xù)使用

43、。,,,,,NSABP B-31、NCCIC N9831、BCIRG006和Her-2臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示對(duì)Her-2高表達(dá)乳腺癌患者，輔助化療后序貫或聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗，可明顯提高DFS和OS，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)52％，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)33％。 對(duì)于Her-2過(guò)度表達(dá)伴腋淋巴結(jié)陽(yáng)性或腫瘤大于1cm患者應(yīng)建議曲妥珠單抗治療。目前推薦最佳的用藥時(shí)間為1年。 曲妥珠單抗具有心臟毒性，不主張與蒽環(huán)類(lèi)藥物同時(shí)使用，并應(yīng)定期行心功能

44、監(jiān)測(cè)（左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEF），若LVEF＜55％或較基線下降10％并伴有臨床癥狀者，應(yīng)停止使用。,,用法 應(yīng)用特制的溶液（滅菌注射用水）配制成溶液后供靜脈注射。首次應(yīng)用劑量為4mg/kg，將溶液加生理鹽水250ml稀釋后緩慢靜脈滴注，以后每周2mg/kg靜脈滴注，直到病情進(jìn)展。曲妥珠單抗不能靜脈推注或通過(guò)其他途徑給藥。不良反應(yīng) ①過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、皮疹等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)血壓下降 在首次劑量較高

45、時(shí)較常見(jiàn)，多發(fā)生在滴注后30-120分鐘內(nèi)，因此要求在給藥30-60分鐘前給予苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚； ②心臟毒性：曲妥珠單抗本身所致心臟毒性不明顯，但與AC方案合用時(shí)心臟毒性增加，心衰發(fā)生率26％～28％。,西妥昔單抗,西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥，Erbitux，C225）是一個(gè)重組的人鼠嵌合單克隆抗體，由鼠的抗EGFR抗體可變區(qū)和人的IgG 重鏈和κ輕鏈的恒定區(qū)組成，分子量大約152KD。它可以阻斷EGF和

46、TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、NSCLC、頭頸部腫瘤有效。是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)上市的特異性針對(duì)EGFR的IgG1。,臨床研究——大腸癌,CRYSTAL研究 組別 ORR（％） PFS（月） OS（月） KRAS 野生型 非野生型 37.9

47、 8.4 20.0CRYSTAL研究：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIR一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床研究。 OPUS研究 組別 ORR（％） PFS（月） KRAS 57.3 8.3

48、 野生型 非野生型 34 7.2 OPUS研究：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4一線治療KRAS野生型患者。,57.3,9.9,23.5,臨床研究——大腸癌,2004年JCO發(fā)表了IMCLCP02-0141研究結(jié)果：121名經(jīng)5-FU和CPT-11治療后失敗的結(jié)腸癌患者中72％經(jīng)檢查為EGFR陽(yáng)性，給予西妥昔單抗加用與以前治療無(wú)效時(shí)相同

49、劑量的CPT-11。結(jié)果又有17％（21/121）患者獲得PR和31％獲穩(wěn)定。 西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可以逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥的靶向藥物！ 愛(ài)必妥聯(lián)合三聯(lián)化療（FOLFOXIRI）方案治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的有效率高達(dá)79％，R0切除率高達(dá)58％，這部分患者的2年生存率也高達(dá)63％。 FIRE-3表明：在針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行一線治療中，對(duì)于未發(fā)生KRAS基因突變的患者而言，在聯(lián)用

50、FOLFIRI化療方案時(shí)，西妥昔單抗似乎比貝伐珠單抗更為有效——PFS（10.0個(gè)月vs10.3個(gè)月）OS(28.7個(gè)月vs25.0個(gè)月),臨床研究——頭頸鱗癌,BONNER研究 組別 生存期 （月） 中位局部控制時(shí)間（月） PFS（月） 試驗(yàn)組 49 24.4 17.1

51、 對(duì)照組 29.3 14.9 12.4 試驗(yàn)組：西妥昔單抗+放化療 對(duì)照組：?jiǎn)斡梅呕?EXTREME研究表明：西妥昔單抗聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的方案一線治療復(fù) 發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的中位生存期較單用化療組延長(zhǎng)了2.7個(gè)月， 腫瘤縮小的患者數(shù)增加近1倍（ORR19％～36％）。,

52、臨床研究——肺癌,最新的數(shù)據(jù)提示EGFR高表達(dá)（免疫組化≥200）對(duì)化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的有效率及生存獲益的預(yù)測(cè)價(jià)值： 化療聯(lián)合西妥昔單抗 VS 單純化療 P RR（％） 44.4 28.1 0.011 OS（月） 12

53、 9.6 0.011 FLEX研究顯示愛(ài)必妥聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組總生存延長(zhǎng)了1.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比HR0.871，P=0.044。2009年NSCLC因此推薦西妥昔單抗與化療聯(lián)合作為EGFR陽(yáng)性的NSCLC一線治療選擇之一。,臨床研究——其他,西妥昔單抗聯(lián)合化療治療難治的三陰性乳腺癌正在研究中，初步結(jié)果表明聯(lián)合組的緩解率是單純化療者的兩倍（20％VS10

54、.3％），雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)為陰性，但疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（PFS分別為3.7個(gè)月，1.5個(gè)月，HR0.675），提示西妥昔單抗聯(lián)合化療治療三陰乳腺癌具有一定前景。,適應(yīng)證,①西妥昔單抗與CPT-11聯(lián)合使用，治療表達(dá)EGFR的，CPT-11耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌； ②西妥昔單抗與放療聯(lián)合一線治療局部晚期不能手術(shù)的頭頸部鱗癌； ③西妥昔單抗單藥二線治療鉑類(lèi)藥物化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌。,用法,首次400mg/m²，

55、滴速不能超過(guò)5ml/min（可用輸液泵或注射器泵），以后250mg/m²每周一次，1小時(shí)以上滴注，直至病變進(jìn)展或不能耐受。建議用藥前給予H1拮抗劑，用藥后至少觀察1小時(shí)。輸液管需用低蛋白結(jié)合濾器（0.22μm）。 若嚴(yán)重皮膚毒性反復(fù)出現(xiàn)，每次延遲1～2周后可改善，則下次用量需按每次50mg/m²遞減，第4次出現(xiàn)（用量為150mg/m²）嚴(yán)重皮膚毒性時(shí)，應(yīng)永久停用。,不良反應(yīng),常見(jiàn)的不良反應(yīng)有

56、：皮疹、疲倦、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括： ①輸液反應(yīng)：多數(shù)為輕度或中度，調(diào)慢輸液速度可緩解。大約3％患者可發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，其中90％發(fā)生于第一次用藥時(shí)； ②肺毒性：表現(xiàn)為間質(zhì)性肺??； ③皮膚毒性：痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂，以及炎癥和感染后遺癥； ④其他：發(fā)熱、敗血癥、腎衰竭、肺栓塞、脫水等。,目錄,分子靶向藥物的應(yīng)用特點(diǎn),⒈藥物劑量：靶向藥物的毒性較輕

57、，往往在達(dá)到最大耐受劑量前已經(jīng)達(dá) 到靶點(diǎn)飽和，發(fā)揮了最大的抑制作用。此時(shí)，如果繼續(xù)增加劑量，療 效無(wú)明顯增強(qiáng)，反而增加不必要的毒性。⒉藥物使用時(shí)程：目前臨床應(yīng)用靶向治療藥物一般是持續(xù)使 用，直至 腫瘤進(jìn)展或患者不耐受。故而，應(yīng)該充分重視患者的依從性。⒊用藥途徑：口服最為方便，有助于提高治療的依從性。單克隆抗體類(lèi) 藥物必須靜脈輸注，作用時(shí)間較長(zhǎng)的藥物可以數(shù)周或每周注射，更便 于臨床使用。⒋單獨(dú)用藥

58、或者聯(lián)合用藥：?jiǎn)为?dú)用藥還是聯(lián)合用藥，主要取決于兩個(gè)因 素：其一，是否有明確證據(jù)證明聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥；其二，患者 是否可以耐受聯(lián)合治療。,分子靶向藥物應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng),⒈需要準(zhǔn)確掌握藥物適應(yīng)證 ⒉需要充分關(guān)注藥物的不良反應(yīng) ⒊需要理解分子靶向藥物作用的生物學(xué)原理 ⒋需要與患者或家屬充分討論治療的費(fèi)用問(wèn)題 ⒌需要在藥物應(yīng)用過(guò)程中仔細(xì)觀察，敏銳發(fā)現(xiàn)