分子靶向物在肝癌治療中的地位

1、主要內(nèi)容,概述,內(nèi)科治療的概念,分子靶向治療,總結(jié)與展望,HCC：發(fā)病率和病死率極高,原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)、高發(fā)的惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他為膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，年發(fā)病約74.8萬(wàn)人，居惡性腫瘤第5位，腫瘤相關(guān)病死率第3位；主要高發(fā)區(qū):中國(guó)、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸,全球腫瘤發(fā)病狀況,,,CA: Cancer J Clin ，2011.2.4,全球腫瘤死亡狀況,,,CA:

2、Cancer J Clin ，2011.2.4,,HCC治療的發(fā)展歷程,,19世紀(jì)末,1950s,1960s,,肝切除術(shù),,肝葉切除,,肝移植,1970~80s,,射頻消融治療,術(shù)后輔助化療,2000s,,分子靶向治療,SHARPOriental,1994年首項(xiàng)術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 122,1990s,2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析.,免疫治療,90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HC

3、C,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù),,1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化療,,,,放療,1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例HCC患者的放療效果,,小HCC切除TACE及PEI,,甲胎蛋白（AFP）用于臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC,化療,局部治療,綜合治療,,Surg Gynecol Obstet 117: 659,腫瘤綜合治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨,

4、cancernetwork,HCC 處理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì),放療科Radiation Oncology,病理科Pathology,腫瘤內(nèi)科Medical Oncology,放射科/介入Radiology,肝外科Hepatobiliary Surgery,肝病科/消化內(nèi)科Hepatology,MDT,根治性治療:外科治療：切除手術(shù)或肝移植局部消融 姑息性治療：局部消融肝動(dòng)脈介入治療立體精確放療系統(tǒng)治療:分子靶向，化療，中

5、醫(yī)藥等.支持對(duì)癥治療,HCC的多學(xué)科綜合治療,HCC 的多種治療與選擇,70－80%中晚期HCC,20－30%切除、移植、消融治療,全身性藥物治療,TACE,術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,終生治愈,,,,,,60－80%,,,10－30%,近20年肝癌手術(shù)切除療效無(wú)明顯提高,,5-y OS, 42%,LCI Data: 1958-2008，10549 cases with visited rate 90％,主要內(nèi)容,概述,內(nèi)科治療的概念,分子

6、靶向治療,總結(jié)與展望,中國(guó)肝癌患者的臨床特征,我國(guó)肝癌患者的肝病背景,C期 53.9%,B期 27.1%,D期 2.6%,A期 15.3%,我國(guó)肝癌患者的BCLC 分期情況,*數(shù)據(jù)來(lái)源于2008-2009中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研,確診時(shí),大多數(shù)HCC患者已達(dá)BCLC中晚期（80%） 78%的HCC患者伴有肝臟疾病（以乙肝為主）,內(nèi)科治療不可或缺,HCC是一種全身性疾病，單靠手術(shù)或局部治療不能解決所有問(wèn)題。即使可以手術(shù)或局部治療,之

7、后復(fù)發(fā)率也高,還可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,長(zhǎng)期生存率低大多數(shù)患者具有基礎(chǔ)肝病(乙肝和肝硬化) ，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，無(wú)法手術(shù)或局部治療，即為BCLC分期為C期和D期的患者，生存期短, 預(yù)后極差必須提倡多學(xué)科、多種方法綜合治療，包括內(nèi)科治療。內(nèi)科治療是不可或缺的重要手段，甚至是最后一張牌或最后一道防線,內(nèi)科治療的復(fù)雜性,治療棘手的原因:同一位患者,同一時(shí)間,同一臟器, 并存著兩種性質(zhì)完全不同的疾病,即惡性腫瘤和慢性肝病，相互影

8、響, 惡性循環(huán)。因此，內(nèi)科藥物治療要統(tǒng)籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼，具有特殊性和復(fù)雜性。HCC內(nèi)科治療的基本原則： 抗腫瘤與抗病毒相結(jié)合; 控制癌灶與保肝利膽相結(jié)合; 祛邪與扶正相結(jié)合, 西藥與中藥相結(jié)合。,HCC的內(nèi)科治療,晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對(duì)癥治療(BSC)，在歐美國(guó)家其平均生存期在6-9個(gè)月，而在亞洲國(guó)家（不包括日本）僅3-4個(gè)月。對(duì)于嚴(yán)重肝功不全（Child-Pugh C級(jí)）患者，最常用和

9、唯一的選擇是僅采取支持對(duì)癥治療；而肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A或B級(jí)），可以進(jìn)行抗腫瘤藥物治療。現(xiàn)有的證據(jù)已表明，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的晚期HCC，內(nèi)科系統(tǒng)治療優(yōu)于BSC；可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量, 還可延長(zhǎng)生存和有其他獲益。,內(nèi)科治療：主要目的,減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間改善肝功能,防治肝炎活動(dòng)其他治療獲益(如營(yíng)養(yǎng)支持,減少并發(fā)癥等),HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證,

10、已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；廣泛多發(fā)或者彌漫型肝癌；合并門(mén)靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者。,HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證,,目前4種系統(tǒng)性治療方案中：“內(nèi)分泌治療”沒(méi)有臨床獲益；“免疫治療” 在探索中；“系統(tǒng)化療”是臨床常用姑息性治療手段；“分子靶向治療”已引起廣泛關(guān)注 !,衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》。,,,HCC內(nèi)科治

11、療,HCC內(nèi)科治療的范疇,抗病毒治療,分子靶向治療,系統(tǒng)化療,生物治療,中藥治療,支持對(duì)癥治療,主要內(nèi)容,概述,內(nèi)科治療的概念,分子靶向治療,總結(jié)與展望,HCC：發(fā)病機(jī)理,慢性肝損害,,,肝硬變,肝細(xì)胞再生,HCC,遺傳學(xué)改變,,,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬變,HCC,,,,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Ge

12、net 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54,HCC多因子發(fā)病機(jī)制：感染性損害：肝炎病毒等； 毒素?fù)p害：酒精、藻類毒素和黃曲霉毒素等

13、；肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性,從量變到質(zhì)變。胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增: 促有絲分裂的致癌基因； 腫瘤抑制基因； 血管異常增生。,HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 的分子發(fā)病機(jī)制,極其復(fù)雜,慢性病毒感染或環(huán)境毒素,引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因

14、水平的病變信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生和存活異常的生長(zhǎng)因子激活 (TGF-β, EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt) 抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào) (p53, PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70,HCC生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移與血管生成,大多數(shù)HCC,是典型的富血管腫

15、瘤HCC的生長(zhǎng)和代謝,需要持續(xù)的血管生成 HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,與其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后有著密切聯(lián)系,分子靶向藥物：針對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制,各類分子靶向藥物通過(guò)特異作用于不同的環(huán)節(jié)，達(dá)到抗腫瘤,Richard S. Finn Clin Cancer Res 2010; 16(2); 390–7,HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀,索拉非尼：同時(shí)抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖,Clin Cancer Res 200

16、4;64:7099-7109.,索拉非尼的關(guān)鍵性注冊(cè)研究,兩項(xiàng)關(guān)于索拉非尼的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究，目的是評(píng)估索拉非尼在不同HCC人群中的療效和安全性。,,,,,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究 –隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的SHARP試驗(yàn),(1:1) 隨機(jī)分組,索拉非尼 299例,安慰劑 303例,,400mg bid. 持續(xù)給藥6個(gè)月,主要終點(diǎn)：總生存

17、時(shí)間(OS) －增加40％或癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP) －增加30％次要終點(diǎn)： 進(jìn)展時(shí)間(TTP) －增加67％總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL),,602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 沒(méi)有系統(tǒng)治療,,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,亞太區(qū)的Oriental Ⅲ期臨床試驗(yàn),試驗(yàn)組（Soraf

18、enib:安慰劑）按 (2:1) 隨即分組,~222晚期肝癌患者Child Pugh 分級(jí) AECOG PS 評(píng)分: 0,1,2,索拉非尼,安慰劑,400mg b.i.d連續(xù)服用,療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時(shí)間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：AE及SAE試驗(yàn)室檢測(cè),索拉非尼治療晚期HCC Ⅲ期研究

19、 ―顯著改善患者的OS,1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009; 10: 25–34,兩項(xiàng)研究的匯總分析,在2009年ASCO年會(huì)上，Bruix和秦叔逵報(bào)告了對(duì)于SHARP研究與Oriental兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果：索拉非尼對(duì)治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區(qū)人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區(qū)）、不同基線水平和預(yù)后因素（MVI

20、/EHS，ECOG PS）的病人中均有臨床獲益；兩項(xiàng)試驗(yàn)中所有分組中3/4級(jí)藥物相關(guān)AEs的發(fā)生率和類型相似，最常見(jiàn)的3/4級(jí)AEs 是腹瀉、手足皮膚反應(yīng)和疲勞，病人易于耐受。,Bruix J ，SK Qin. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.,兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的匯總分析,*兩項(xiàng)研究結(jié)果具有高度的可重復(fù)性和可比性,索拉非尼治療HCC,國(guó)際多中心III期臨床研究已充分證明，索拉非尼能延緩

21、HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期,且安全性較好；同時(shí)，不同的地域、不同的基線水平和不同的預(yù)后因素的HCC患者都有臨床獲益，療效相似。索拉非尼是第一個(gè)被國(guó)際多中心大型臨床研究證實(shí)：可以改善晚期HCC患者生存期的系統(tǒng)性治療藥物，開(kāi)啟了HCC分子靶向治療的新時(shí)代。,索拉非尼聯(lián)合其他治療,多項(xiàng)索拉非尼治療HCC的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展，覆蓋了HCC的不同發(fā)展階段索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些II期

22、臨床研究資料支持；至于索拉非尼與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融、化療和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究之中其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段，治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開(kāi)展,已完成和正開(kāi)展的索拉非尼治療HCC研究,36,試驗(yàn)結(jié)果已于2012年 ASCO-GI 會(huì)上公布,索拉非尼或安慰劑聯(lián)合TACE治療中期HCC,SPACE ：各國(guó)入組情況,34%的患者來(lái)自亞太地區(qū)；15%的患者來(lái)自中國(guó)大陸,13個(gè)國(guó)家/

23、地區(qū)，85個(gè)中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū),37,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,新加坡,奧地利,加拿大,澳大利亞,比利時(shí),臺(tái)灣,美國(guó),德國(guó),法國(guó),西班牙,意大利,韓國(guó),中國(guó),隨機(jī)分組的病例數(shù),,,,,,索拉非尼400mg bid,安慰劑,SPACE: 研究設(shè)計(jì),入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多結(jié)節(jié)HCCChild-Pugh A，無(wú)腹水或肝性腦病ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/

24、EHS）計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療既往TACE或全身治療,隨機(jī),主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間 (中心影像學(xué)評(píng)估) 次要終點(diǎn) 總生存期至VI/EHS的時(shí)間安全性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TACE,(可選的),影像,周期數(shù)(=4周),n=307,n=154,n=153,在開(kāi)始使用索拉非尼或安慰劑后的3 – 7

25、天進(jìn)行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ ±4天）進(jìn)行DEBDOX-TACE治療，之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療,38,主要終點(diǎn) - 中心影像學(xué)評(píng)估TTP,39,對(duì)于TTP，HR為0.797（P = 0.072），達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)，α=0.15）索拉非尼組對(duì)比安慰劑組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降

26、低 20.3%,天,探索性分析：研究者評(píng)估TTP,40,索拉非尼m數(shù)：180天 95% Cl：168，225天安慰劑m數(shù)：166天95% Cl：114，171天,無(wú)進(jìn)展率,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,天,次要終點(diǎn) - 至血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間,,,HR: 0.62195% Cl: 0.321, 1.200P = 0.076索拉非尼m數(shù)：NR安慰劑m數(shù)：NR,41,接受索拉非尼治療的患者至VI/EHS

27、的時(shí)間顯著延長(zhǎng)： HR = 0.621, P = 0.076，延長(zhǎng)61%。,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,無(wú)VI/EHS率,天,次要終點(diǎn) - 總生存期（OS）,42,兩組總生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR = 0.898，P = 0.295）,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,生存率,天,索拉非尼m數(shù)：NR95% CI：554天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% CI：562天，NR,研究藥物的使用總結(jié)亞洲地區(qū)患者 v

28、s. 非亞洲地區(qū)患者,在非亞洲地區(qū)，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑短（m數(shù)：17周 vs. 28周），而在亞洲國(guó)家，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑長(zhǎng)（m數(shù)：30周 vs. 26周）,43,周期結(jié)束時(shí)的患者%,索拉非尼 亞洲安慰劑 亞洲索拉非尼 非亞洲安慰劑 非亞洲,周期數(shù),0.8980.606, 1.3300.295,亞洲地區(qū)VS.非亞洲地區(qū),評(píng)價(jià),亞洲人(n=104),非亞洲人(n=200),合計(jì)(N=304),索拉非尼(n=54

29、),安慰劑(n=50),索拉非尼(n=99),安慰劑(n=101),索拉非尼(n=153),安慰劑(n=151),研究藥物的治療時(shí)間，周,,,,,,,平均值,33.6,32.7,26.0,33.7,28.6,33.3,m數(shù),30.0,25.8,17.4,27.9,21.0,27.3,接受1, 2或≥3次TACE的患者比例,,,,,,,1,24.1,22.0,42.4,17.8,66.5,39.8,2,35.2,32.0,35.4

30、,40.6,70.6,62.6,≥3,38.9,44.0,20.2,39.7,59.1,83.7,SPACE后接受TACE的患者比例,28.8,19.3,33.7,32.3,31.8,27.5,TTP,0.7200.457, 1.1350.078,0.8650.576, 1.3000.243,0.7970.588, 1.0800.072,HR,95% CI,P-值,OS,0.6770.355, 1.2920.117,1.

31、0620.646, 1.7450.594,HR,95% CI,P-值,,,,,,,,,,,,,,44,,探索性亞組分析 – TTP：亞洲患者 vs. 非亞洲患者,非亞洲,亞洲,45,索拉非尼m數(shù)：168天95% Cl：164，179天安慰劑m數(shù)：113天95% Cl：111，171天刪失 = 索拉非尼刪失= 安慰劑,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,無(wú)進(jìn)展率,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,無(wú)進(jìn)展率,索拉非尼

32、m數(shù)：175天95% Cl：113，279天安慰劑m數(shù)：168天95% Cl：114，178天刪失= 索拉非尼刪失= 安慰劑,天,天,降低風(fēng)險(xiǎn)28%,降低風(fēng)險(xiǎn)13.5%,,探索性亞組分析 – OS：亞洲患者 vs. 非亞洲患者,非亞洲,亞洲,46,m數(shù)：NR95% Cl：500天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% Cl：366天，NR,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,生存率,有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑,天

33、,天,索拉非尼m數(shù)：NR95% Cl：493天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% Cl：562天，NR,生存率,索拉非尼,,治療中出現(xiàn)的不良事件任何一組中發(fā)生率≥10%的所有等級(jí)AE以及相應(yīng)的3/4級(jí)和5級(jí)AE,47,大部分AE為1-3級(jí)；本研究中沒(méi)有觀察到非預(yù)期的AE；治療期間死亡： - 研究治療期間發(fā)生的死亡在兩組間沒(méi)有差異； - 治療相關(guān)的死亡病例在兩個(gè)組間有輕微的失衡,SPACE: 結(jié)論,SPACE試驗(yàn)

34、已經(jīng)達(dá)到II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求和預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)：改善TTP，HR為0.797，P=0.072(單側(cè)，α=0.15)，P< α (差別有顯著性意義)，索拉非尼組風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%通過(guò)SPACE結(jié)果，可以看到TACE聯(lián)合索拉非尼延長(zhǎng)TTP的趨勢(shì)，有待III期臨床試驗(yàn)的證實(shí)索拉非尼聯(lián)合TACE在技術(shù)上是可行的，耐受性良好，總體安全性與預(yù)期相符亞洲地區(qū)人群接受索拉非尼治療時(shí)間更長(zhǎng)，而且療效更好(TTP，OS),48,START 研

35、究,一項(xiàng)研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療HCC有效性和安全性的前瞻性、開(kāi)放性II期臨床研究,全球共31家中心參加，入組197例患者中國(guó)有12家中心參加，共入組70例患者,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,START：試驗(yàn)設(shè)計(jì),納入標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無(wú)法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score ≤7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm 既往未接受TACE治

36、療,終點(diǎn)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,,,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE阿霉素30-60 mg,*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-6

37、0 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性—根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,,第1周期完成后時(shí)間,未進(jìn)展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亞太-mTTP達(dá)9.3個(gè)月,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后時(shí)間,亞太-mPFS達(dá)

38、9個(gè)月,最新亞太區(qū)病例分析結(jié)果,PFS,生存患者,未進(jìn)展率,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,最新中國(guó)亞組分析: TTP , PFS,中國(guó)亞組-mPFS 達(dá)10.3個(gè)月,中國(guó)亞組-mTTP達(dá)10.6個(gè)月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,中國(guó)亞組分析: OS,中國(guó)亞組-m

39、OS達(dá)16.5個(gè)月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,聯(lián)合治療延長(zhǎng)TACE治療間隔，保護(hù)肝功能,TACE次數(shù),患者比例（%）,N=62,N=147,中國(guó)亞組約60%的患者、亞太區(qū)約75%的患者接受了1-2次TACE治療,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2

40、010-12）. ILCA 2011.9,,,,聯(lián)合治療安全性良好,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,START: 結(jié)論,亞太區(qū)mTTP達(dá)9.3個(gè)月，mPFS達(dá)9個(gè)月中國(guó)亞組：mTTP 達(dá)10.6個(gè)月mPFS 達(dá)10.3個(gè)月mOS 達(dá)16.5個(gè)月聯(lián)合治療延長(zhǎng)TACE治療間隔，保護(hù)肝功能安全性及耐受性良好,START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9,Journ

41、al of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) 145,索拉非尼聯(lián)合TACE優(yōu)于單一治療,延長(zhǎng)生存時(shí)間 (臨床循證等級(jí), 3iii級(jí) ),已有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療,TACE 聯(lián)合 索拉非尼的試驗(yàn)匯總,HCC trials in ClinicalTrials.gov,TACE 聯(lián)合索拉非尼治療HCC,有效延長(zhǎng)患者生存安全和耐受性好聯(lián)合治療可延長(zhǎng)TACE

42、治療間隔早期聯(lián)用，更多生存獲益,阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究,,阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究,*索拉非尼或安慰劑持續(xù)使用至出組、疾病進(jìn)展或死亡。,阿霉素 60 mg/m2 + 索拉非尼 400 mg bid, q 3 w,阿霉素 60 mg/m2 + 安慰劑 q 3 w,入組標(biāo)準(zhǔn) 中晚期HCC ECOG PS 0-2 肝功能Child-pugh分級(jí)為A級(jí)以前未進(jìn)行系統(tǒng)性治療

43、之前未進(jìn)行化療栓塞 無(wú)器官移植史,,,n = 49,n = 47,隨機(jī)化,1:1,索拉非尼 400 mg bid,安慰劑,第一階段,第二階段,,,Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO會(huì)議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告,芝加哥,伊利諾伊州。,6周期,mTTP： 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰劑 ：8.6 vs

44、 4.8個(gè)月（P=0.076）mOS: 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰劑 ：13.7 vs 6.5個(gè)月（P=0.0049）,,阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究,Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO會(huì)議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告.,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,無(wú)進(jìn)展率,,,,,,,,,,,,,1.00,0,0.75,0.5

46、0,0.25,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,風(fēng)險(xiǎn)比： 0.60 P = 0.076,,阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6個(gè)月,阿霉素 + 安慰劑 mTTP： 4.8個(gè)月,,,,,,截尾數(shù)據(jù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,生存率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,20.0,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,2.5,風(fēng)險(xiǎn)比= 0.45 P = 0.0049,月,阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7個(gè)月,阿霉素 + 安慰劑 mOS：

48、 6.5個(gè)月,,,阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6個(gè)月阿霉素 + 安慰劑 mTTP：4.8個(gè)月,阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7個(gè)月阿霉素 + 安慰劑 mOS：6.5個(gè)月,,,,截尾數(shù)據(jù),阿霉素用量: 60 mg/m2,阿霉素±索拉非尼治療HCC的III期研究,,,索拉非尼聯(lián)合低劑量替加氟 治療晚期肝癌的II期研究,結(jié)論：索拉非尼聯(lián)合低劑量的替加氟（125 mg/m2 BID）治療

49、,對(duì)于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的療效.,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽(yáng)性），單臂研究,,,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,,中位無(wú)進(jìn)展生存期 3.7 個(gè)月（95%CI:1.9~5.5）,時(shí)間（月）,,,100,80,60,40,20,0,0,5,1

50、0,15,20,25,OS,%,中位總生存期7.4 個(gè)月（95%CI:3.2~11.6）,,Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24,,香港瑪麗醫(yī)院,51例亞洲晚期HCC患者,SECOX,84%患者為HBV攜帶者 98%肝功

51、能為 Child A,索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7,獲得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS 10.8m,延長(zhǎng)!,,,,索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX) 治療晚期HCC的II期研究,索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑 （SECOX) 治療晚期HCC的II期研究,clinicaltrials.g

52、ov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,中位OS: 10.2 個(gè)月 (2.1-20.5),納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究,中位PFS: 7.1 個(gè)月（1.6-19.9),,結(jié)果：SECOX方案可以延長(zhǎng)患者的mPFS和mOS,,,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,PFS,%,中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期7.1 個(gè)月（95%CI: 1.6~19.9）,時(shí)間（月

53、）,,,100,80,60,40,20,0,OS,%,中位數(shù)總體生存10.2 個(gè)月（95%CI: 2.1~20.5）,,15,18,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，,靶向藥物聯(lián)合化療提高療效,1. Abou-Alfa GK，et al. Presented at 20

54、08 Gastrointestinal Cancers Symposium.2. Cancer Chemother Pharmacol. 20113. Eur J Cancer Suppl. 2009;7:20.,4. J Clin Oncol. 2006;24(6):1898-1903.5. Cancer 2008;112():2733-96. J Clin Oncol. 2009;27(6):843-50.,全球前瞻性、雙盲

55、、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 中國(guó)有多中心參加（200例病例）,clinicaltrials.gov. NCT00692770,索拉非尼聯(lián)合手術(shù)治療早期HCC,STORM研究,結(jié)果令人期待,69,索拉非尼用于肝移植術(shù)后輔助治療研究,PD,多中心、單臂、前瞻性研究,,入組標(biāo)準(zhǔn)： 組織病理學(xué)證實(shí)的HCC肝移植術(shù)后符合上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn),治療：索拉非尼：200 mg bid + 最佳支持治療（BSC）,,,停止治療標(biāo)準(zhǔn)：

56、最長(zhǎng)治療1年，或疾病復(fù)發(fā)，或滿足其他停止治療標(biāo)準(zhǔn),n=60,1個(gè)周期=4周,,全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的 IV期、前瞻性、多中心、開(kāi)放、非干預(yù)性臨床研究 (NIS)全球435家中心，入組3207例患者中國(guó)18家中心，入組338例患者預(yù)計(jì)2012年底公布最終結(jié)果,Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001,納入患者n=3207,GIDEON

57、研究,Child-Pugh A(<7) (n=984), mOS為10.3月,Child-Pugh B (7-9) (n=376), mOS為4.8月,Child-Pugh C (>9) (n=36), mOS為2.0月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,600,500,400,300,200,100,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,治療時(shí)間(天),生存率,,

58、,,,,Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001,GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果,早期使用，更多生存獲益,J Clin Oncol 2005;23:6657-6663.,厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究,mOS:13月,38例晚期HCC患者，接受厄洛替尼單藥治療,厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究,Cancer 2007;110:1059–66.,40例無(wú)法手

59、術(shù)切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要終點(diǎn):16周時(shí)PFS率＞35%,研究達(dá)到了主要終點(diǎn),厄洛替尼耐受良好，可中度延長(zhǎng)HCC的PFS和OS,索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼或安慰劑一線治療HCC的隨機(jī)對(duì)照、雙盲III期試驗(yàn)(SEARCH),不能切除或轉(zhuǎn)移性Child-Pugh A級(jí)的 HCC， 1:1 隨機(jī), 觀察 521個(gè)事件 (死亡) 全球共24個(gè)國(guó)家，2009-5-21日第1例病人入組，2011-2最后1例入組，全球共計(jì)7

60、31例入組，其中中國(guó)50例 可惜為陰性結(jié)果,正在進(jìn)行的靶向藥物互相聯(lián)合 治療肝癌的臨床研究,clinicaltrials.gov/,索拉非尼聯(lián)合其他手段:HCC治療邁上新臺(tái)階,,,,,,,+索拉非尼,,,,,,,TACE,,,局部消融,,,系統(tǒng)化療,肝切除術(shù),肝移植,,入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?之前未接受系統(tǒng)化治療? Child-Pugh Class A ?ECOG PS 0-1

61、分層：區(qū)域（亞洲 vs 非亞洲）之前TACE治療（≤３次　vs　≥３次）腫瘤侵犯（血管浸潤(rùn)，肝外轉(zhuǎn)移）,主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)PFSTTPSafety,隨機(jī)化,Sunitinib 37.5mg/day CDD N=600,Sorafenib 400mg/bidN=600,舒尼替尼與索拉非尼治療晚期HCC的多中心隨機(jī)雙盲III期臨床研究,經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)按計(jì)劃對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)估后，該研究停止（457例

62、死亡）與索拉非尼相比，舒尼替尼嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高，因此導(dǎo)致一種不利的風(fēng)險(xiǎn)-獲益關(guān)系從2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被隨機(jī)分組建議終止舒尼替尼治療，改為標(biāo)準(zhǔn)治療 如果可持續(xù)臨床獲益，可根據(jù)研究者的決定繼續(xù)舒尼替尼治療,CDD=continuous daily dosing; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance st

63、atus; PFS=progression-free survival; TACE=transarterial chemoembolization.Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,,,Brivanib 一線和二線治療HCC的II期研究,Brivanib 800 mg QD直至

64、根據(jù)修訂后WHO標(biāo)準(zhǔn)確定為疾病進(jìn)展,,,A組無(wú)HCC系統(tǒng)治療史,B組接受過(guò)一種HCC抗血管生成抑制劑治療,,不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC經(jīng)活檢證實(shí)經(jīng)CT或MRI增強(qiáng)影像驗(yàn)證 且 AFP≥400 ng/mL 且HBV 或HCV 陽(yáng)性　CLIP評(píng)分≤3ECOG PS 0-2分,終點(diǎn)指標(biāo)疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間總體生存腫瘤應(yīng)答率疾病控制率安全性和耐受性,至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP): 一線治療

65、（Group A）mTTP 2.7 m 二線治療 (Group B）mTTP 1.4 m總生存(OS): 一線治療（Group A）mOS：10 m 二線治療（Group B）mOS：9.5 m,,入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?亞洲人群?索拉非尼治療失敗 ≥ 14 天? Child-

66、Pugh Class A or B ≤7?ECOG PS 0,1,2?預(yù)計(jì)生存期至少 8 周?適當(dāng)?shù)母喂δ埽I功能,主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)TTPORR/DCRSafey,隨機(jī)化,Brivanib Tablets, Oral, 800 mg, once daily, until disease progression or toxicity,Placebo Tablets, Oral, 0mg, once dail

67、y, until disease progression or toxicity,Shukui Qin，et al. Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium.,Brivanib治療索拉非尼治療失敗或不耐受的晚期HCC的III期研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：,Brivanib治療索拉非尼治療失敗或不耐受的晚期HCC的III期研究,主要結(jié)果：,Brivanib治療未能達(dá)到主要終點(diǎn)，即

68、與安慰劑組相比，不能顯著改善OS，但TTP、DCR和ORR均有改善,,入組標(biāo)準(zhǔn)：?細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期肝癌?無(wú)法手術(shù)或術(shù)后及局部治療后進(jìn)展? Child-Pugh Class A ?ECOG PS 0-1?肝功,腎功能正常,血常規(guī)正常排除標(biāo)準(zhǔn)：之前做過(guò)任一系統(tǒng)化療，免疫治療或靶向治療的心臟病史血栓史（過(guò)去六個(gè)月內(nèi)）出血史吞咽困難或吸收不良者,主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)TTPORRDCRSafety Qual