腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題及其對(duì)策

1、,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題及其對(duì)策,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心羅榮城 luorc01@163.com/www.nfhoc.com,我們20歲了??？,我們20歲了??？,內(nèi) 容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望,南方醫(yī)院腫瘤中心,何謂腫瘤分子靶向治療？,,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)

2、節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。分子靶向治療藥物特點(diǎn)：特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，不作用或僅很少作用于正常細(xì)胞；對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性很小。,腫瘤分子靶向治療的分類,,南方醫(yī)院腫瘤中心,按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機(jī)制分類激酶阻斷靶向治療（TKI）抗腫瘤新生

3、血管靶向治療凋亡激動(dòng)靶向治療放射免疫靶向治療……,腫瘤分子靶向治療的分類,按靶點(diǎn)多少分類單靶點(diǎn)靶向藥物多靶點(diǎn)靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,已上市的分子靶向藥物,南方醫(yī)院腫瘤中心,已上市的分子靶向藥物,南方醫(yī)院腫瘤中心,小分子與大分子靶向藥物的不同點(diǎn),與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢(shì)在于分子量小、可口服給藥、并且易于化學(xué)合成、生產(chǎn)成本比較低廉

4、；缺點(diǎn)在于其半衰期只有幾小時(shí)、需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望,內(nèi) 容,南方醫(yī)院腫瘤中心,體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,,體細(xì)胞治療,通過(guò)分離獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘

5、導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。此類細(xì)胞包括LAK細(xì)胞、CIK細(xì)胞、 TIL細(xì)胞CD3AK細(xì)胞、AKM細(xì)胞、DC/CTL細(xì)胞等，此療法對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等多種腫瘤及癌性胸（腹）水具有很好的療效，且毒副反應(yīng)輕微。,南方醫(yī)院腫瘤中心,DC的成熟過(guò)程,,,,,,,,,,樹(shù)突狀細(xì)胞治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,Ag /MHC Class II,BA46, Her-2, Bcg-1 and c

6、ytokine introduction by rAAV virus infection,Ag/ MHC Class I,,,CD4,,Activation,,,Breast CA, BA46, Her-2, Bcg-1 positive,,Cytokines,CD8,,,,TUMOR LYSIS,,,Activation,,,Dendritic cell,,CD40,,,SV40,p5,Her-2

7、 Neo,TR,TR,Genetically modified dendritic cell-basedadoptive immunotherapy for BREAST CA,integrated AAV provirus gives continuous Ag, cytokine expression,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,r-AAV/Her-2 pulsing of DC results in a high ki

8、lling of Breast cancer cell (two patients),南方醫(yī)院腫瘤中心,,,52%,48%,48%,43%,,K-cells A Liver B C B-cells D Lung,r-AAV/BA46-pulsing of DC results in a high killing

9、 of primary breast cancer cell (A, B, C & D patients),南方醫(yī)院腫瘤中心,體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療,細(xì)胞因子療法 是一類由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合和參與腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多肽類活

10、性分子。臨床應(yīng)用較多的主要包括干擾素（IFN-α, IFN-β, IFN-γ)、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、修復(fù)因子（GMl、 EGF、BFGF等）。,南方醫(yī)院腫瘤中心,內(nèi) 容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望,南方

11、醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,體液免疫 細(xì)胞免疫,南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,早期的靶向治療主要是利用抗體直接封閉腫瘤細(xì)胞膜表面相關(guān)抗原，如 CD20、CD33、CD52等，但這些抗原在正常淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)，所以抗CD20抗體等藥

12、物會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫功能。,南方醫(yī)院腫瘤中心,利妥昔單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗（rituximab，美羅華）：一種抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，主要用于B細(xì)胞NHL。CD20抗原在所有正常B細(xì)胞均表達(dá)，干細(xì)胞表面無(wú)CD20抗原表達(dá)。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，利妥昔單抗在封閉腫瘤細(xì)胞膜表面CD20抗原的同時(shí)，可以導(dǎo)致正常B淋巴細(xì)胞的減少，出現(xiàn)免疫功能的抑制和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Lim SH,et

13、 al. Leuk Lymphoma. 2008,49(1):152-3.Prajapati V, et al. Skin Therapy Lett. 2007,12(6):6-9. Fanale MA, et al. Drugs. 2007,67(3):333-50.,利妥昔單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究觀察了rituximab聯(lián)合化療治療B細(xì)胞NHL的療效和毒副反應(yīng)，共25例患者接受治療，其中2例出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥（其

14、中1例持續(xù)達(dá)半年），3例因免疫功能受損并發(fā)肺部感染（2例發(fā)生真菌感染）；出現(xiàn)免疫系統(tǒng)毒副反應(yīng)（低免疫球蛋白血癥）和肺部感染主要考慮與rituximab封閉正常B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原，造成漿細(xì)胞的減少有關(guān)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,張明智,等. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2008,21(2):129-30.,阿侖單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,阿侖單抗（Alemtuzumab, Campath-1H）：一種抗CD52的人源化單克隆抗體，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其

15、用于難治性CLL。CD52抗原幾乎在人類所有的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表明都表達(dá)，但在紅細(xì)胞、血小板或骨髓干細(xì)胞表面不表達(dá)。目前，阿侖單抗治療存在的主要問(wèn)題是伴隨B/T淋巴細(xì)胞減少的同時(shí)，出現(xiàn)明顯的免疫抑制和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，特別需要注意的是巨細(xì)胞病毒（CMV）的再激活。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Keating MJ, et al. Blood,2002,99:3554-61.Rai KR, et al. J Clin Oncol

16、,2002,20:3891-7.,阿侖單抗對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,在接受阿侖單抗治療前，患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑和一種抗病毒藥物（如阿昔洛韋），以降低發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。阿侖單抗治療的患者也有發(fā)生真菌感染的可能，但目前不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。由于正常淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞都表達(dá)CD52，因此與利妥昔單抗相比，阿侖單抗對(duì)免疫功能的抑制作用更明顯。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Keating MJ, et al. Clin

17、 Lymphoma,2004,4:220-7.Enblad G, et al. Blood,2004,103:2920-4.,伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時(shí)還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。由于依賴于abl蛋白的信號(hào)通路與T淋巴細(xì)胞激活相關(guān)，因此伊馬替尼有可能影響到體內(nèi)

18、的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,目前國(guó)外有兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了伊馬替尼在體外對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用，結(jié)果均顯示，伊馬替尼可以明顯抑制CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)減少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)，伊馬替尼對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用呈劑量依賴性，但并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，因此，在停藥后這種抑制作用可以恢復(fù)。,Cwynarski K, et al. Leukemia,2004

19、,18(8):1332-9.Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,另外有兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了伊馬替尼對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的影響作用：一項(xiàng)結(jié)果顯示， 伊馬替尼在體外可作用于CD34+造血干細(xì)胞，抑制CD34+細(xì)胞分化為DC細(xì)胞，同時(shí)降低了DC細(xì)胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表達(dá)，進(jìn)而抑制了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）

20、介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)， 伊馬替尼不僅僅抑制了轉(zhuǎn)染bcr-abl基因的DC細(xì)胞的分化和成熟，同時(shí)還降低了其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。,Appel S, et al. Blood,2004,103(2):538-44.Boissel N, et al. J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.,南方醫(yī)院腫瘤中心,伊馬替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,以上研究結(jié)果均證實(shí)， 伊馬替尼具有較明顯的細(xì)胞免疫抑制

21、作用，這點(diǎn)需要我們高度重視。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Dasatinib對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,Dasatinib（BMS-354825）：一種選擇性抑制 src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它對(duì)abl蛋白的抑制作用顯著高于imatinib，目前主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)部分imatinib耐藥的患者同樣有效。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，dasatinib可以顯著抑制T淋巴細(xì)胞的增殖、活化以及細(xì)胞因子的分泌，對(duì)機(jī)體的免疫功能具有較明

22、顯的抑制作用。,Blake S, et al. Clin Immunol,2008,127(3):330-9. Schade AE, et al. Blood,2008,111(3):1366-77.,南方醫(yī)院腫瘤中心,舒尼替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,舒尼替尼（sunitinib）：一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGFR、PDGFR及c-Kit等。目前， 舒尼替尼主要用于轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌、GIST等的治療。

23、一項(xiàng)最新的研究結(jié)果顯示，sunitinib能夠明顯抑制人T淋巴細(xì)胞的增殖，這種現(xiàn)象不僅僅在腎細(xì)胞癌患者，在其他腫瘤患者以及健康志愿者身上均可以發(fā)現(xiàn)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Motzer RJ, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516-24.,舒尼替尼對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響,Sunitinib并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，它主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細(xì)胞因子的分泌、下調(diào)細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)以及阻斷Za

24、p-70蛋白信號(hào)肽，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。因此，這種抑制作用是可逆性的，在停藥后可以恢復(fù)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,小 結(jié),以上結(jié)果提示我們，在分子靶向治療過(guò)程中，需要高度重視分子靶向藥物對(duì)患者免疫功能的抑制作用；為了降低這種影響，在分子靶向治療的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)合細(xì)胞免疫治療，如CIK/IL-2等，將是值得研究的重要課題之一。當(dāng)然，分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響方面的研究還處于初步階段；隨著研究的深入，分子靶向藥物對(duì)于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞

25、的生物學(xué)效應(yīng)以及對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，將會(huì)更為清晰，對(duì)臨床應(yīng)用的指導(dǎo)作用將更為明確。,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,胃腸間質(zhì)瘤（GIST）,GIST是軟組織肉瘤的一種病理亞型，大多數(shù)起因于一種蛋白酪氨酸激酶受體c-Kit （即CD117）的突變，85～95％ GIST出現(xiàn)CD117陽(yáng)性，

26、而5％ GIST表現(xiàn)為 CD117陰性。GIST中c-Kit基因的突變主要涉及11號(hào)、9號(hào)、13號(hào)和17號(hào)四個(gè)外顯子，其中以11號(hào)外顯子為最常見(jiàn)；除c-Kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突變，突變的PDGFR具有不依賴配體的自磷酸化功能，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,南方醫(yī)院腫瘤中心,GIST中c-Kit和PDGFR突變,外顯子 9 (11%),外顯子 11 (67.5%),外顯子 13 (0.9%),外顯子 17 (0.5%),

27、,c-Kit,PDGFR,總突變率: 87.4%,外顯子 12 (0.9%),外顯子 14 (0.3%),細(xì)胞膜,細(xì)胞質(zhì),外顯子 18 (6.3%),,,,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,南方醫(yī)院腫瘤中心,基因型指導(dǎo)伊馬替尼的治療劑

28、量,外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變的患者可為每日400mg。,總體上：400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移性GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量， 出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)可加量。檢測(cè)突變有助于選擇治療劑量。,南方醫(yī)院腫瘤中心,吉非替尼與EGFR突變,吉非替尼（gefitinib）：一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在不同類型的腫瘤中具有抗腫瘤作用，尤其是對(duì)于NSCLC。Lynch首次報(bào)道了EGFR突變與吉非替

29、尼療效的關(guān)系，提出存在EGFR突變的患者對(duì)于吉非替尼治療更敏感。Bell對(duì)來(lái)自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者標(biāo)本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸區(qū)域的基因突變與患者對(duì)吉非替尼的治療反應(yīng)相關(guān)。,Lynch TJ, et al. N Engl J Med, 2004,350:2129-39.DaphneW Bell, et al. J Clin Oncol, 2005,23:8081-

30、92.,南方醫(yī)院腫瘤中心,吉非替尼與EGFR突變,Shih經(jīng)過(guò)多元回歸分析指出EGFR突變是預(yù)測(cè)吉非替尼治療反應(yīng)的獨(dú)立指標(biāo)。Riely分析了EGFR突變類型與生存期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在外顯子19缺失突變的患者較外顯子21突變的患者有更長(zhǎng)的中位生存期。Tokumo在對(duì)術(shù)后接受吉非替尼治療的患者分析發(fā)現(xiàn)，外顯子21 L858R點(diǎn)突變的患者較外顯子19缺失突變的患者有更長(zhǎng)的總生存期。IPASS試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明了EGFR突變的可以作為很好的

31、療效預(yù)測(cè)因子。,Jin-Yuan Shih, et al. Int J Cancer,2006,118:963-9.Gregory J Riely, et al. Clin Cancer Res, 2006,12 (3):839-44.TokumoM, et al. Annals of Oncology, 2005,11:1167-73.,南方醫(yī)院腫瘤中心,EGFR單克隆抗體—西妥昔單抗,西妥昔單抗 （cetuximab, Erbi

32、tux）：一種抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能特異性的阻斷配體（EGF、TGF-α）介導(dǎo)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)。西妥昔單抗主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、局部晚期及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（SCCHN），并取得了非常好的療效。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Bonner JA, et al. N Engl J Med, 2

33、006,354(6):567-78..Vermorken JB, et al. N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.,EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體（EGF、 TGF-? ）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)。,EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制,南方醫(yī)院腫瘤中心,西妥昔單抗與k-Ras基因,目前的研究證實(shí)，表達(dá)野生型k-Ras基因的結(jié)直腸癌患者，對(duì)西妥昔單抗和化療聯(lián)合治療的療

34、效較好；而k-Ras基因?yàn)橥蛔冃偷幕颊?，則在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒(méi)有表現(xiàn)出額外的益處。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-54.

35、,CRYSTAL III期臨床研究,南方醫(yī)院腫瘤中心,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL研究k-Ras基因表達(dá)分析,回顧性研究Erbitux±FOLFIRI一線治療mCRC，觀察腫瘤的k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率和PFS的影響。k-Ras可評(píng)估人群的療效再評(píng)價(jià)從存放的腫瘤組織標(biāo)本中提取基因組DNA測(cè)序方法檢測(cè)k-Ra

36、s基因第12、13密碼子的突變狀態(tài),南方醫(yī)院腫瘤中心,CRYSTAL研究：k-Ras基因表達(dá)可評(píng)估人群,南方醫(yī)院腫瘤中心,按照k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)評(píng)估的患者人群基線分析,南方醫(yī)院腫瘤中心,CRYSTAL研究k-Ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點(diǎn): 有效率,k-Ras野生型 (n=348)p=0.0025,k-Ras突變型 (n=192)p=0.46,南方醫(yī)院腫瘤中心,CRYSTAL研究：ITT人群與k-Ras不同狀態(tài)患者療效

37、數(shù)據(jù)對(duì)比,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,CRYSTAL 研究k-Ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點(diǎn)：總生存期（OS）,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,,,,,CRYSTAL研究：結(jié)論,Erbitux＋FOLFIRI對(duì)于野生型k-Ras基因的患者獲益更顯著。PFS（HR=0.68，p=0.017）有效率 59% vs 43% （p=0.0025）k-Ras表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似。,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS研究k-R

38、as基因表達(dá)分析,回顧性研究Erbitux±FOLFOX一線治療mCRC，觀察腫瘤的k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率和PFS的影響。,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS 研究：k-Ras基因表達(dá)可評(píng)估人群,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS 研究：患者人群基線分析,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS 研究：k-Ras基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率的影響,k-Ras野生型：n =134（58%）p= 0.011,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS 研究：ITT人群與k-

39、Ras不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對(duì)比,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,OPUS 研究：結(jié)論,對(duì)于k-Ras表達(dá)野生型患者FOLFOX聯(lián)合Erbitux可以顯著提高：有效率提高達(dá)24％ （61% vs 37%, p=0.011）PFS（p=0.016）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低43％FOLFOX聯(lián)合 Erbitux 安全性良好,南方醫(yī)院腫瘤中心,西妥昔單抗在mCRC的治療總結(jié),k-Ras基因的表達(dá)狀態(tài)可以作為西妥昔單抗治療mCRC的療效預(yù)測(cè)因子。西妥

40、昔單抗開(kāi)辟了mCRC個(gè)體化治療的新紀(jì)元。Van Cutsem教授指出，在腫瘤治療領(lǐng)域，我們已經(jīng)真正進(jìn)入了個(gè)體化治療時(shí)代，可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol,2009,20 (4)49-50.,小 結(jié),盡管分子靶向藥物伊馬替尼、吉非替尼及西妥昔單抗在各自的治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，然而，在其他腫瘤領(lǐng)域，類似的研究?jī)H僅處于初步階段，要達(dá)到真正意義上的分子標(biāo)

41、志指導(dǎo)下的個(gè)體化治療，還有大量的工作需要完成。如意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或DP治療的胃癌患者中，存在k-Ras或BRAF突變與否與療效無(wú)明確相關(guān)性國(guó)內(nèi)沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配體TGF-α的表達(dá)與療效和TTP有明顯相關(guān)性，值得進(jìn)一步探討,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有

42、機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向藥物的耐藥性,目前多藥耐藥基因（MDR1基因）擴(kuò)增及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白（P-gp）的過(guò)度表達(dá)是已發(fā)現(xiàn)的最重要的一種MDR機(jī)制，它是通過(guò)將腫瘤藥物排出細(xì)胞外，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥。分子靶向藥物主要通過(guò)抑制腫瘤表面相關(guān)生長(zhǎng)因子受體或信號(hào)傳導(dǎo)，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，其耐藥機(jī)制與傳統(tǒng)化療藥物完全不同。信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、交叉對(duì)話的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，分子靶向藥物耐藥因素是多方面

43、的。,南方醫(yī)院腫瘤中心,吉非替尼的耐藥,EGFR突變與吉非替尼耐藥性的研究主要集中于外顯子20 T790M突變。Tokumo報(bào)道了2例病例，均攜帶2種EGFR突變類型，分別為外顯子20 T790M 合并外顯子21 L858R 和外顯子21 L858R合并外顯子19 D761Y，2例患者均出現(xiàn)了對(duì)吉非替尼的耐藥。Susumu報(bào)道了1例對(duì)吉非替尼耐藥的71歲老年男性患者，攜帶外顯子20 T790M和外顯子21 L858R突變。,南方醫(yī)院

44、腫瘤中心,Masaki Tokumo, et al. Lung Cancer, 2006,53: 117-21.Kobayashi S, et al. N Engl J Med, 2005, 352 (8):786-92.,吉非替尼的耐藥,Jeffrey A 利用H3255 細(xì)胞（L858R突變）經(jīng)過(guò)逐漸增加劑量后篩選出吉非替尼耐藥細(xì)胞株H3255GR，測(cè)序結(jié)果顯示， H3255GR存在T790M突變而親本細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)，提示T790M突

45、變可能更廣泛的存在，是吉非替尼耐藥的標(biāo)志。目前多認(rèn)為外顯子20 T790M突變合并其他突變是引起吉非替尼耐藥性的原因之一。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Jeffrey A Engelman, et al. J Clin Invest, 2006, 116: 2695-706.,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,細(xì)胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受體，導(dǎo)致赫賽汀無(wú)法有效與HER-2結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Price-Schiavi

46、 SA, et al. Int J Cancer, 2002, 99(6): 783-91.Nagy P, et al. Cancer Res, 2005, 65(2): 473-82.,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,通過(guò)其它受體旁路啟動(dòng)HER-2下游的信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥。HER-2與EGFR的同時(shí)過(guò)表達(dá)與赫賽汀耐藥有關(guān)，西妥昔單抗能在一定程度上克服赫賽汀耐藥，提示同時(shí)抑制HER-2和EGFR有可能逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥HER-2及磷

47、酸化的p95都能與HER-3形成穩(wěn)定的異源二聚體并活化下游PI3K及MAPK信號(hào)通路，提示共表達(dá)HER-3可能是赫賽汀耐藥機(jī)制之一,南方醫(yī)院腫瘤中心,Ritter CA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004, 42(11): 642-3.Robinson AG, et al. Clin Breast Cancer, 2006, 7(3): 254-61.,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,通過(guò)其它

48、受體旁路啟動(dòng)HER-2下游的信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥。EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑lapatinib能抑制赫賽汀耐藥株的增殖新一代的重組人源化HER-2單抗pertuzumab（帕妥珠單抗）能通過(guò)阻斷EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動(dòng)的下游信號(hào)通路，在逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥方面發(fā)揮一定的作用,南方醫(yī)院腫瘤中心,Konecny GE, et al. Cancer Res, 2006, 66(3): 16

49、30-9.Agus DB, et al. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-37.,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信號(hào)通路的持續(xù)活化。赫賽汀耐藥株中PI3K/AKT信號(hào)通路即使在赫賽汀存在的情況下仍持續(xù)活化，持續(xù)活化的AKT導(dǎo)致赫賽汀介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的缺失，從而產(chǎn)生耐藥PTEN功能缺失導(dǎo)致PI3K/AKT信號(hào)通路持續(xù)活化及赫賽汀耐藥，通過(guò)蛋白酶體抑制劑增加P

50、TEN表達(dá)水平后，能恢復(fù)耐藥株對(duì)赫賽汀的敏感性熱休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG 能夠抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。過(guò)度活化的IGF-IR信號(hào)通路有可能旁路活化PI3K和MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中心,Chan CT, et al. Breast Cancer Res Treat, 2005, 91(2): 187-201.Fujita T, et al. Anticancer

51、Drugs, 2006, 17(4): 455-62.Zsebik B, et al. Immunol Lett, 2006, 104(1-2): 146-55.Nahta R, et al. Cancer Res, 2005, 65(23): 11118-28.,單抗類EGFR抑制劑的耐藥,目前對(duì)單抗類EGFR抑制劑耐藥機(jī)制的研究主要集中于信號(hào)通路的旁路活化，推測(cè)EGFR抑制劑獲得性耐藥可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：豐富的EGFR旁路，如

52、IGF-1R、PDGFR等，其活性超過(guò)EGFR而直接活化其下游的信號(hào)通路功能性PTEN抑癌基因的失活引起AKT通路的過(guò)度活化EGFR下游效應(yīng)分子的結(jié)構(gòu)性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上調(diào)，與EGFR失去偶聯(lián),南方醫(yī)院腫瘤中心,Jones HE, et al. Endocr Relat Cancer, 2004,11(4): 793-814.Kokubo Y, et al. Br J Cancer, 2005, 92 (9

53、):1711-9.She OB, et al. Clin Cancer Res, 2003,9 (12):4340-6.,EGFR 信號(hào)通路,EGFR 可被配體（ EGF和 TGF-?）激活 EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化 受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程,南方醫(yī)院腫瘤中心,Baselga, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EG

54、FR靶點(diǎn)的重要作用,抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞的低分化促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,南方醫(yī)院腫瘤中心,Baselga, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥,目前的研究已證實(shí)，k-Ras 突變會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗原發(fā)性耐藥，所有考慮給予西妥昔單抗治療的患者，必須首先進(jìn)行k-Ras基因型的檢測(cè)，如果是突變型，則沒(méi)有必要給予這類的

55、昂貴藥物治療。與結(jié)直腸癌不同，目前研究者們對(duì)西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌并沒(méi)有進(jìn)行條件限制。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Raoul JL, et al. BMC Cancer, 2009,14(9):112.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-754. Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-1765.,南方醫(yī)院腫瘤中心以

56、5-8F（人鼻咽癌細(xì)胞株）為研究對(duì)象，采用逐步增加劑量法，成功誘導(dǎo)建立了西妥昔單抗耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux。耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux不存在與傳統(tǒng)化療藥物相似的MDRh-Ras基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)是導(dǎo)致5-8F/Erbitux對(duì)西妥昔單抗耐藥的主要機(jī)制之一，其升高的原因與過(guò)度活化的IGF-1R信號(hào)通路有關(guān)未發(fā)現(xiàn)PTEN缺失或突變與5-8F/Erbitux對(duì)西妥昔單抗耐藥相關(guān),EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中

57、心,Qiang Zuo, Rongcheng Luo, et al. biomedicine & pharmacotherapy, 2010.,小 結(jié),分子靶向藥物的耐藥機(jī)制研究是目前的研究熱點(diǎn)，但仍處于起始階段。探討分子靶向藥物的耐藥機(jī)制以及尋找能預(yù)測(cè)其療效的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)于預(yù)防耐藥、個(gè)體化治療是十分重要的。我們希望通過(guò)進(jìn)一步了解分子靶向藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制以及尋找預(yù)測(cè)其療效的生物學(xué)指標(biāo)，從而更好地選擇治療目標(biāo)人群，提

58、高治療的有效率，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥的發(fā)生。,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題,分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測(cè)分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,中醫(yī)藥治療是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，具有鮮明的特色；中醫(yī)藥治療腫瘤的特長(zhǎng)就是著眼于整體，往往可以改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，這與分子靶向藥物的細(xì)胞穩(wěn)定劑理念異途同歸、不謀而合，兩者聯(lián)合是否具

59、有協(xié)同作用，很值得嘗試。,南方醫(yī)院腫瘤中心,分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,協(xié)同抗腫瘤治療 中醫(yī)藥減輕分子靶向藥物的毒副作用,南方醫(yī)院腫瘤中心,協(xié)同抗腫瘤治療,分子靶向治療主要作用機(jī)理以抑瘤為主，而不是殺瘤，其控制癥狀作用較好；中醫(yī)藥主張治病求本，扶正祛邪，用藥?kù)`活，辨證施治；二者的有機(jī)結(jié)合可起到協(xié)同抗腫瘤的作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究探討了吉非替尼聯(lián)合康萊特注射液治療NSCLC的有效性和安全性，初步結(jié)果顯示，聯(lián)合組在疾病控制率和癥狀改善率方

60、面均高于單藥組，認(rèn)為此類聯(lián)合治療是否能夠延長(zhǎng)吉非替尼治療NSCLC 的TTP，值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探討,南方醫(yī)院腫瘤中心,減輕毒副作用,分子靶向藥物的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏、惡心、腹瀉、皮疹、皮膚干癢以及肝功能異常等。出現(xiàn)皮疹、皮膚干癢等癥狀時(shí)，可按辨證施治方法進(jìn)行治療，主要分為肺胃壅熱型、氣血郁滯型及痰瘀結(jié)聚型等3型，以藥液外敷為主 出現(xiàn)腹瀉等癥狀時(shí)，可辨證為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、脾虛濕困型、肝郁脾虛型及腸絡(luò)瘀阻型分別進(jìn)行治療出現(xiàn)惡心、嘔吐

61、、呃逆及噯氣等消化道反應(yīng)時(shí)，治宜健脾和胃理氣少數(shù)患者出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝功能異常，治宜疏肝利膽、清熱利濕,南方醫(yī)院腫瘤中心,內(nèi)容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問(wèn)題腫瘤分子靶向治療的展望,南方醫(yī)院腫瘤中心,存在問(wèn)題及展望,開(kāi)發(fā)新的分子靶向藥物 對(duì)機(jī)體免疫功能的影響還有待進(jìn)一步分析 許多潛在的不良反應(yīng)和耐藥因素還未發(fā)現(xiàn) 療效預(yù)測(cè)對(duì)于大多數(shù)分子靶向藥物或腫瘤來(lái)說(shuō)仍然是未知數(shù) 克

62、服耐藥方面的研究還僅僅處于起始階段 與中醫(yī)藥聯(lián)合缺少大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無(wú)法得到有足夠說(shuō)服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),南方醫(yī)院腫瘤中心,總 結(jié),分子靶向治療已成為目前腫瘤生物治療的生力軍，其實(shí)施過(guò)程充分體現(xiàn)了個(gè)體醫(yī)學(xué)模式和循證醫(yī)學(xué)模式。分子靶向治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響、療效預(yù)測(cè)以及耐藥機(jī)制的研究已取得了一定進(jìn)展，然而仍有相當(dāng)多的問(wèn)題需要解決。隨著基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，在腫瘤治療領(lǐng)域，在“規(guī)范化”的前