腫瘤分子靶向治療面臨若干問題及其應(yīng)對策略

1、1,,,2,,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題及其應(yīng)對策略,,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心左強(qiáng) 羅榮城 luorc01@163.com/www.nfhoc.com,3,內(nèi)容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題腫瘤分子靶向治療的展望,南方醫(yī)院腫瘤中心,4,何謂腫瘤分子靶向治療？,,南方醫(yī)院腫瘤中心,腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基

2、因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。分子靶向治療藥物特點：特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，不作用或僅很少作用于正常細(xì)胞，對正常組織細(xì)胞的毒性很小。,5,腫瘤分子靶向治療的分類,,南方醫(yī)院腫瘤中心,按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機(jī)制分類激酶阻斷靶向治療（TKI）抗腫瘤新生血管靶向治療放射免疫靶向治療凋亡

3、激動靶向治療……,6,腫瘤分子靶向治療的分類,按靶點多少分類單靶點靶向藥物多靶點靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療,南方醫(yī)院腫瘤中心,7,已上市的分子靶向藥物,南方醫(yī)院腫瘤中心,8,已上市的分子靶向藥物,南方醫(yī)院腫瘤中心,9,小分子與大分子靶向藥物的不同點,與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點在于其半衰期只

4、有幾小時，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。,南方醫(yī)院腫瘤中心,10,內(nèi)容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題腫瘤分子靶向治療的展望,南方醫(yī)院腫瘤中心,11,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,

5、南方醫(yī)院腫瘤中心,12,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,體液免疫 細(xì)胞免疫,南方醫(yī)院腫瘤中心,13,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,早期的靶向治療主要是利用抗體直接封閉腫瘤細(xì)胞膜表面相關(guān)抗原，如 CD20、CD33、CD52等，但這些抗原在正常淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)，所以抗CD20抗體等藥物會嚴(yán)重影響機(jī)體的免疫功能。,南方醫(yī)院腫瘤中心,14,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響 阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的

6、影響 伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,南方醫(yī)院腫瘤中心,15,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗（rituximab，美羅華）：一種抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，主要用于B細(xì)胞NHL。CD20抗原：一種33～37kD的非糖基化磷蛋白，從前B細(xì)胞開始直至分化為漿細(xì)胞，CD20抗原在所有正常B細(xì)胞均表達(dá)，干細(xì)胞表面無CD20抗原表達(dá)。多項研究結(jié)果均顯示，利

7、妥昔單抗在封閉腫瘤細(xì)胞膜表面CD20抗原的同時，可以導(dǎo)致正常B淋巴細(xì)胞的減少，出現(xiàn)免疫功能的抑制和機(jī)會性感染風(fēng)險的增加。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Lim SH,et al. Leuk Lymphoma. 2008,49(1):152-3.Prajapati V, et al. Skin Therapy Lett. 2007,12(6):6-9. Fanale MA, et al. Drugs. 2007,67(3):333-50.,16,

8、利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響,國內(nèi)一項研究觀察了rituximab聯(lián)合化療治療B細(xì)胞NHL的療效和毒副反應(yīng)，共25例患者接受治療，其中2例出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥（其中1例持續(xù)達(dá)半年），3例因免疫功能受損并發(fā)肺部感染（2例發(fā)生真菌感染）；出現(xiàn)免疫系統(tǒng)毒副反應(yīng)主要考慮與rituximab封閉正常B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原，造成漿細(xì)胞的減少有關(guān)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,張明智,等. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2008,21(2):129-30.,17,

9、分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響 阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的影響 伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,南方醫(yī)院腫瘤中心,18,阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的影響,阿侖單抗（Alemtuzumab, Campath-1H）：一種抗CD52的人源化單克隆抗體，美國FDA批準(zhǔn)其用于難治性CLL。CD52抗原：一種21～28kD的糖肽，幾乎在人類所有的淋巴細(xì)胞

10、、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面都表達(dá)，但在紅細(xì)胞、血小板或骨髓干細(xì)胞表面不表達(dá)。目前，阿侖單抗治療存在的主要問題是伴隨B/T淋巴細(xì)胞減少的同時，出現(xiàn)明顯的免疫抑制和機(jī)會性感染風(fēng)險的增加，特別需要注意的是巨細(xì)胞病毒（CMV）的再激活。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Keating MJ, et al. Blood,2002,99:3554-61.Rai KR, et al. J Clin Oncol,2002,20:3891-7.,19,阿侖單抗對機(jī)體

11、免疫功能的影響,在接受阿侖單抗治療前，患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑和一種抗病毒藥物（如阿昔洛韋），以降低發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會性感染的風(fēng)險。阿侖單抗治療的患者也有發(fā)生真菌感染的可能，但目前不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。由于正常淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞均表達(dá)CD52，因此與利妥昔單抗相比，阿侖單抗對免疫功能的抑制作用更明顯。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Keating MJ, et al. Clin Lymphoma,2004,4:220-7.

12、Enblad G, et al. Blood,2004,103:2920-4.,20,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響 阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的影響 伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,南方醫(yī)院腫瘤中心,21,伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響,伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-

13、kit的強(qiáng)抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。由于依賴于abl蛋白的信號通路與T淋巴細(xì)胞激活相關(guān)，因此伊馬替尼有可能影響到體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,22,伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響,目前國外有兩項實驗研究了伊馬替尼在體外對T淋巴細(xì)胞的作用，結(jié)果均顯示， 伊馬替尼可以明顯抑制CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖，同時減少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)，

14、伊馬替尼對T淋巴細(xì)胞的抑制作用呈劑量依賴性，但并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，因此，在停藥后這種抑制作用可以恢復(fù)。,Cwynarski K, et al. Leukemia,2004,18(8):1332-9.Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.,南方醫(yī)院腫瘤中心,23,伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響,另外有兩項實驗研究了伊馬替尼對樹突狀細(xì)胞（DC）的影響作用：一項結(jié)果顯示， 伊馬替尼

15、在體外可作用于CD34+造血干細(xì)胞，抑制CD34+細(xì)胞分化為DC細(xì)胞，同時降低了DC細(xì)胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表達(dá)，進(jìn)而抑制了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。另一項實驗同樣證實， 伊馬替尼不僅僅抑制了轉(zhuǎn)染bcr-abl基因的DC細(xì)胞的分化和成熟，同時還降低了其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。,Appel S, et al. Blood,2004,103(2):538-44.Boissel N, et a

16、l. J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.,南方醫(yī)院腫瘤中心,24,伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響,以上研究結(jié)果均證實， 伊馬替尼對機(jī)體的細(xì)胞免疫功能具有較明顯的抑制作用，這點需要我們高度重視。,南方醫(yī)院腫瘤中心,25,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響 阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的影響 伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,南

17、方醫(yī)院腫瘤中心,26,達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響,達(dá)沙替尼（ Dasatinib ）：一種選擇性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它對abl蛋白的抑制作用顯著高于imatinib，目前主要用于慢性粒細(xì)胞白血病，對部分imatinib耐藥的患者同樣有效。多項研究結(jié)果均顯示，達(dá)沙替尼可以顯著抑制T淋巴細(xì)胞的增殖、活化以及細(xì)胞因子的分泌，對機(jī)體的免疫功能具有較明顯的抑制作用。,Blake S, et al. Clin Immu

18、nol,2008,127(3):330-9. Schade AE, et al. Blood,2008,111(3):1366-77.,南方醫(yī)院腫瘤中心,27,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響,利妥昔單抗對機(jī)體免疫功能的影響 阿侖單抗對機(jī)體免疫功能的影響 伊馬替尼對機(jī)體免疫功能的影響達(dá)沙替尼對機(jī)體免疫功能的影響舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,南方醫(yī)院腫瘤中心,28,舒尼替尼對機(jī)體免疫功能的影響,舒尼替尼（sunitinib）：

19、一種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。目前， 舒尼替尼主要用于轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌、GIST等的治療。一項最新的研究結(jié)果顯示， 舒尼替尼能夠明顯抑制人T淋巴細(xì)胞的增殖，這種現(xiàn)象不僅僅在腎細(xì)胞癌患者，在其他腫瘤患者以及健康志愿者身上均可以發(fā)現(xiàn)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Motzer RJ, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516-24.,29,舒尼替尼對機(jī)體細(xì)胞免疫功能的

20、影響,舒尼替尼并不誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，它主要通過促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細(xì)胞因子的分泌、下調(diào)細(xì)胞表面活性標(biāo)志的表達(dá)以及阻斷Zap-70蛋白信號肽，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。因此，這種抑制作用是可逆性的，在停藥后可以恢復(fù)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,30,結(jié)語,以上結(jié)果提示我們，在分子靶向治療過程中，需要高度重視分子靶向藥物對患者免疫功能的抑制作用；為了降低這種影響，在分子靶向治療的基礎(chǔ)上同時聯(lián)合細(xì)胞免疫治療，如CIK/IL-2、D

21、C/CTL等，將是值得研究的重要課題之一。當(dāng)然，分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響方面的研究還處于初步階段；隨著研究的深入，分子靶向藥物對于正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)以及對機(jī)體免疫功能的影響，將會更為清晰，對臨床應(yīng)用的指導(dǎo)作用將更為明確。,南方醫(yī)院腫瘤中心,31,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,32,分子

22、靶向治療的療效預(yù)測,伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變,南方醫(yī)院腫瘤中心,33,胃腸間質(zhì)瘤（GIST）,GIST是軟組織肉瘤的一種病理亞型，大多數(shù)起因于一種蛋白酪氨酸激酶受體KIT （亦稱CD117）的突變，85～95％GIST CD117陽性，5％ GIST CD117陰性。GIST中c-kit基因的突變主要涉及11號、9號、13號和17號四個外顯子，其中以11號外顯子為最常見；除c-kit

23、之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突變，突變的PDGFR具有不依賴配體的自磷酸化功能，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。,南方醫(yī)院腫瘤中心,34,GIST中KIT和PDGFR突變,外顯子 9 (11%),外顯子 11 (67.5%),外顯子 13 (0.9%),外顯子 17 (0.5%),,KIT,PDGFR,總突變率: 87.4%,外顯子 12 (0.9%),外顯子 14 (0.3%),細(xì)胞膜,細(xì)胞質(zhì),外顯子 18 (6.3%),,,,,,,

24、,南方醫(yī)院腫瘤中心,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,35,南方醫(yī)院腫瘤中心,36,基因型指導(dǎo)伊馬替尼的治療劑量,外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg，而外顯子11突變的患者可為每日400mg。,總體上：400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移

25、性GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量， 出現(xiàn)疾病進(jìn)展時可加量。檢測突變有助于選擇治療劑量。,南方醫(yī)院腫瘤中心,37,分子靶向治療的療效預(yù)測,伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變,南方醫(yī)院腫瘤中心,38,吉非替尼與EGFR突變,吉非替尼（gefitinib）：一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在不同類型的腫瘤中具有抗腫瘤作用，尤其是對于NSCLC。Lynch首次報道了EGFR突變與吉非替尼療效的關(guān)系，提出

26、存在EGFR突變的患者對于吉非替尼治療更敏感。Bell對來自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4項臨床試驗的患者標(biāo)本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸區(qū)域的基因突變與患者對吉非替尼的治療反應(yīng)相關(guān)。,Lynch TJ, et al. N Engl J Med, 2004,350:2129-39.DaphneW Bell, et al. J Clin Oncol, 2005,23:8081-92.,南方醫(yī)院腫

27、瘤中心,39,吉非替尼與EGFR突變,Shih經(jīng)過多元回歸分析指出EGFR突變是預(yù)測吉非替尼治療反應(yīng)的獨立指標(biāo)。Riely分析了EGFR突變類型與生存期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在外顯子19缺失突變的患者較外顯子21突變的患者有更長的中位生存期。Tokumo在對術(shù)后接受吉非替尼治療的患者分析發(fā)現(xiàn)，外顯子21 L858R點突變的患者較外顯子19缺失突變的患者有更長的總生存期。,Jin-Yuan Shih, et al. Int J Cancer,

28、2006,118:963-9.Gregory J Riely, et al. Clin Cancer Res, 2006,12 (3):839-44.TokumoM, et al. Annals of Oncology, 2005,11:1167-73.,南方醫(yī)院腫瘤中心,40,分子靶向治療的療效預(yù)測,伊馬替尼與c-kit突變吉非替尼與EGFR突變西妥昔單抗與K-ras突變,南方醫(yī)院腫瘤中心,41,EGFR單克隆抗體--西妥昔單

29、抗,西妥昔單抗 （cetuximab, Erbitux）：一種抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能特異性的阻斷配體（EGF、TGF-α）介導(dǎo)的EGFR信號傳導(dǎo)。西妥昔單抗主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、局部晚期及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌（SCCHN），并取得了非常好的療效。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Bonner JA

30、, et al. N Engl J Med, 2006,354(6):567-78..Vermorken JB, et al. N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.,42,EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競爭性抑制配體（EGF、 TGF-? ）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號傳導(dǎo)。,EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制,南方醫(yī)院腫瘤中心,43,西妥昔單抗與K-ras基因,目前的研究證實，表達(dá)野生型

31、K-ras基因的結(jié)直腸癌患者，對西妥昔單抗和化療聯(lián)合治療的療效較好；而K-ras基因為突變型的患者，則在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒有表現(xiàn)出額外的益處。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharm

32、acotherapy, 2008,28(6):742-54.,44,CRYSTAL III期臨床研究,南方醫(yī)院腫瘤中心,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),45,CRYSTAL研究K-ras基因表達(dá)分析,回顧性研究FOLFIRI±Erbitux一線治療mCRC，觀察腫瘤的K-ras基因表達(dá)狀態(tài)對有效率和PFS的影響。K-ras可評估人群的

33、療效再評價從存放的腫瘤組織標(biāo)本中提取基因組DNA測序方法檢測K-ras基因第12、13密碼子的突變狀態(tài),南方醫(yī)院腫瘤中心,46,CRYSTAL研究：K-ras基因表達(dá)可評估人群,南方醫(yī)院腫瘤中心,47,按照K-ras基因表達(dá)狀態(tài)評估的患者人群基線分析,南方醫(yī)院腫瘤中心,48,CRYSTAL研究K-ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點: 有效率,K-ras野生型 (n=348)P=0.0025,K-ras突變型 (n=192)P

34、=0.46,南方醫(yī)院腫瘤中心,49,CRYSTAL研究：ITT人群與K-ras不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,50,CRYSTAL 研究K-ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點：總生存期（OS）,南方醫(yī)院腫瘤中心,,,,,,,51,CRYSTAL研究：結(jié)論,FOLFIRI＋Erbitux對于野生型K-ras基因的患者獲益更顯著。PFS：9.9 vs 8.7（HR=0.68，P=0.017）有效率：59% vs 4

35、3% （P=0.0025）K-ras表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似。,南方醫(yī)院腫瘤中心,52,OPUS III期臨床研究,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),南方醫(yī)院腫瘤中心,53,OPUS研究K-ras基因表達(dá)分析,回顧性研究 FOLFOX±Erbitux一線治療mCRC，觀察腫瘤的K-ras基因表達(dá)狀態(tài)對有效

36、率和PFS的影響。,南方醫(yī)院腫瘤中心,54,OPUS 研究：K-ras基因表達(dá)可評估人群,南方醫(yī)院腫瘤中心,55,OPUS 研究：患者人群基線分析,南方醫(yī)院腫瘤中心,56,OPUS 研究：K-ras基因表達(dá)狀態(tài)對有效率的影響,K-ras野生型：n=134（58%）P=0.011,南方醫(yī)院腫瘤中心,57,OPUS 研究：ITT人群與K-ras不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比,,,,南方醫(yī)院腫瘤中心,58,OPUS 研究：結(jié)論,對于K-ras表

37、達(dá)野生型患者FOLFOX聯(lián)合Erbitux可以顯著提高：有效率提高達(dá)24％ （61% vs 37%, P=0.011）PFS顯著延長（ 7.7 vs 7.2, P=0.016）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低43％FOLFOX聯(lián)合 Erbitux 安全性良好。,南方醫(yī)院腫瘤中心,59,西妥昔單抗在mCRC的治療總結(jié),K-ras基因的表達(dá)狀態(tài)可以作為西妥昔單抗治療mCRC的療效預(yù)測因子。西妥昔單抗開辟了mCRC個體化治療的新紀(jì)元。Van Cu

38、tsem教授指出，在腫瘤治療領(lǐng)域，我們已經(jīng)真正進(jìn)入了個體化治療時代，可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化治療。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol,2009,20 (4)49-50.,60,結(jié)語,盡管分子靶向藥物伊馬替尼、吉非替尼及西妥昔單抗在各自的治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，然而，在其他腫瘤領(lǐng)域，類似的研究僅僅處于初步階段，要達(dá)到真正意義上的分子標(biāo)志指導(dǎo)下的個體化治療，還有大量的工作需要完成。如意

39、大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI或DP治療的胃癌患者中，存在K-ras或BRAF突變與否與療效無明確相關(guān)性。國內(nèi)沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配體TGF-α的表達(dá)與療效和TTP有明顯相關(guān)性，值得進(jìn)一步探討。,南方醫(yī)院腫瘤中心,61,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,62,分子靶向藥

40、物的耐藥性,目前多藥耐藥基因（MDR1基因）擴(kuò)增及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白（P-gp）的過度表達(dá)是已發(fā)現(xiàn)的最重要的一種MDR機(jī)制，它是通過將藥物排出細(xì)胞外，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，從而產(chǎn)生耐藥。分子靶向藥物主要通過抑制腫瘤表面相關(guān)生長因子受體或信號傳導(dǎo)，從而使腫瘤細(xì)胞生長受到抑制，其耐藥機(jī)制與傳統(tǒng)化療藥物完全不同。信號傳導(dǎo)是一個多因素、多環(huán)節(jié)、交叉對話的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，分子靶向藥物耐藥因素是多方面的。,南方醫(yī)院腫瘤中心,63,分子靶向藥

41、物的耐藥性,吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗類EGFR抑制劑的耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中心,64,吉非替尼的耐藥,EGFR突變與吉非替尼耐藥性的研究主要集中于外顯子20 T790M突變。Tokumo報道了2例病例，均攜帶2種EGFR突變類型，分別為外顯子20 T790M 合并外顯子21 L858R 和外顯子21 L858R合并外顯子19 D761Y，2例患者均出現(xiàn)了對吉非替尼的耐藥。Susumu報道了1例對吉非替尼耐藥的

42、71歲老年男性患者，攜帶外顯子20 T790M和外顯子21 L858R突變。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Masaki Tokumo, et al. Lung Cancer, 2006,53: 117-21.Kobayashi S, et al. N Engl J Med, 2005, 352 (8):786-92.,65,吉非替尼的耐藥,Jeffrey A 利用H3255 細(xì)胞（L858R突變）經(jīng)過逐漸增加劑量后篩選出吉非替尼耐藥細(xì)胞株H32

43、55GR，測序結(jié)果顯示， H3255GR存在T790M突變而親本細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)，提示T790M突變可能更廣泛的存在，是吉非替尼耐藥的標(biāo)志。目前多認(rèn)為外顯子20 T790M突變合并其他突變是引起吉非替尼耐藥性的原因之一。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Jeffrey A Engelman, et al. J Clin Invest, 2006, 116: 2695-706.,66,分子靶向藥物的耐藥性,吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗

44、類EGFR抑制劑的耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中心,67,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,細(xì)胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受體，導(dǎo)致赫賽汀無法有效與HER-2結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Price-Schiavi SA, et al. Int J Cancer, 2002, 99(6): 783-91.Nagy P, et al. Cancer Res, 2005, 65(2): 473-82.,68,HER-2抑制劑赫賽汀的耐

45、藥,通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥HER-2與EGFR的同時過表達(dá)與赫賽汀耐藥有關(guān)，西妥昔單抗能在一定程度上克服赫賽汀耐藥，提示同時抑制HER-2和EGFR有可能逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。EGFR/HER-2酪氨酸激酶雙重抑制劑lapatinib能抑制赫賽汀耐藥株的增殖。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Ritter CA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004, 42(11): 642-

46、3.Konecny GE, et al. Cancer Res, 2006, 66(3): 1630-9.,69,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥HER-2及磷酸化的p95都能與HER-3形成穩(wěn)定的異源二聚體并活化下游PI3K及MAPK信號通路，提示共表達(dá)HER-3可能是赫賽汀耐藥機(jī)制之一。新一代的重組人源化HER-2單抗pertuzumab（帕妥珠單抗）能通過阻斷EGFR/

47、HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動的下游信號通路，在逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥方面發(fā)揮一定的作用。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Robinson AG, et al. Clin Breast Cancer, 2006, 7(3): 254-61.Agus DB, et al. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-37.,70,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信號通路的持

48、續(xù)活化赫賽汀耐藥株中PI3K/AKT信號通路即使在赫賽汀存在的情況下仍持續(xù)活化，持續(xù)活化的AKT導(dǎo)致赫賽汀介導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制的缺失，從而產(chǎn)生耐藥。PTEN功能缺失導(dǎo)致PI3K/AKT信號通路持續(xù)活化及赫賽汀耐藥，通過蛋白酶體抑制劑增加PTEN表達(dá)水平后，能恢復(fù)耐藥株對赫賽汀的敏感性。熱休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG 能夠抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆轉(zhuǎn)赫賽汀耐藥。過度活化的IGF-IR信號通路有可能旁路活化

49、PI3K和MAPK信號通路導(dǎo)致赫賽汀耐藥。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Chan CT, et al. Breast Cancer Res Treat, 2005, 91(2): 187-201.Fujita T, et al. Anticancer Drugs, 2006, 17(4): 455-62.Zsebik B, et al. Immunol Lett, 2006, 104(1-2): 146-55.Nahta R, et al.

50、 Cancer Res, 2005, 65(23): 11118-28.,71,HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥,細(xì)胞表面粘蛋白的過表達(dá)通過其它受體旁路啟動HER-2下游的信號通路HER-2下游信號通路的持續(xù)活化,南方醫(yī)院腫瘤中心,72,分子靶向藥物的耐藥性,吉非替尼的耐藥HER-2抑制劑赫賽汀的耐藥單抗類EGFR抑制劑的耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中心,73,單抗類EGFR抑制劑的耐藥,目前對單抗類EGFR抑制劑耐藥機(jī)制的研究主要集中于信號

51、通路的旁路活化，推測EGFR抑制劑獲得性耐藥可能與以下幾點有關(guān)：豐富的EGFR旁路，如IGF-1R、PDGFR等，其活性超過EGFR而直接活化其下游的信號通路。功能性PTEN基因的失活引起AKT通路的過度活化。EGFR下游效應(yīng)分子的結(jié)構(gòu)性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上調(diào)，與EGFR失去偶聯(lián)。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Jones HE, et al. Endocr Relat Cancer, 2004,11(4): 793-8

52、14.Kokubo Y, et al. Br J Cancer, 2005, 92 (9):1711-9.She OB, et al. Clin Cancer Res, 2003,9 (12):4340-6.,74,EGFR 信號通路,EGFR 可被配體（ EGF和 TGF-?）激活 EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化 受體的二聚體化啟動了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程,南方醫(yī)院腫瘤中心,Baselga,

53、 et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,75,EGFR靶點的重要作用,抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞的低分化促進(jìn)血管生成促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,南方醫(yī)院腫瘤中心,Baselga, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,76,EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥,目前的研究已證實，K-ras 突變會導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗原發(fā)性耐

54、藥，所有考慮給予西妥昔單抗治療的患者，必須首先進(jìn)行K-ras基因型的檢測，如果是突變型，則沒有必要給予這類的昂貴藥物治療。與結(jié)直腸癌不同，目前研究者們對西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌并沒有進(jìn)行條件限制。,南方醫(yī)院腫瘤中心,Raoul JL, et al. BMC Cancer, 2009,14(9):112.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-754. Karapetis CS,

55、 et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-1765.,77,南方醫(yī)院腫瘤中心以5-8F（人鼻咽癌細(xì)胞株）為研究對象，采用逐步增加劑量法，成功誘導(dǎo)建立了西妥昔單抗耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux。耐藥細(xì)胞5-8F/Erbitux不存在與傳統(tǒng)化療藥物相似的MDR。H-ras基因擴(kuò)增與過表達(dá)是導(dǎo)致5-8F/Erbitux對西妥昔單抗耐藥的主要機(jī)制之一，其升高的原因與過度活化的IGF-1R信號通路有關(guān)。

56、未發(fā)現(xiàn)PTEN缺失或突變與5-8F/Erbitux對西妥昔單抗耐藥相關(guān)。,EGFR抑制劑西妥昔單抗的耐藥,南方醫(yī)院腫瘤中心,Qiang Zuo, Rongcheng Luo, et al. biomedicine & pharmacotherapy, 2010,64(8):550-8.,78,結(jié)語,分子靶向藥物的耐藥機(jī)制研究是目前的研究熱點，但仍處于起始階段。探討分子靶向藥物的耐藥機(jī)制以及尋找能預(yù)測其療效的生物學(xué)指標(biāo)對于預(yù)防耐

57、藥、個體化治療是十分重要的。我們希望通過進(jìn)一步了解分子靶向藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制以及尋找預(yù)測其療效的生物學(xué)指標(biāo)，從而更好地選擇治療目標(biāo)人群，提高治療的有效率，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)耐藥的發(fā)生。,南方醫(yī)院腫瘤中心,79,腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題,分子靶向治療對機(jī)體免疫功能的影響 分子靶向治療的療效預(yù)測分子靶向藥物的耐藥性分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,南方醫(yī)院腫瘤中心,80,分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,中醫(yī)藥治療是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，具

58、有鮮明的特色；中醫(yī)藥治療腫瘤的特長就是著眼于整體，往往可以改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，這與分子靶向藥物的細(xì)胞穩(wěn)定劑理念異途同歸、不謀而合，兩者聯(lián)合是否具有協(xié)同作用，很值得嘗試。,南方醫(yī)院腫瘤中心,81,分子靶向治療與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合,協(xié)同抗腫瘤治療 中醫(yī)藥減輕分子靶向藥物的毒副作用,南方醫(yī)院腫瘤中心,82,協(xié)同抗腫瘤治療,分子靶向治療主要作用機(jī)理以抑瘤為主，而不是殺瘤，其控制癥狀作用較好；中醫(yī)藥主張治病求本，扶正祛邪，用藥靈活，

59、辨證施治；二者的有機(jī)結(jié)合可起到協(xié)同抗腫瘤的作用。國內(nèi)一項研究探討了吉非替尼聯(lián)合康萊特注射液治療NSCLC的有效性和安全性，初步結(jié)果顯示，聯(lián)合組在疾病控制率和癥狀改善率方面均高于單藥組，認(rèn)為此類聯(lián)合治療是否能夠延長吉非替尼治療NSCLC 的TTP，值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探討。,南方醫(yī)院腫瘤中心,83,減輕毒副作用,分子靶向藥物的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏、惡心、腹瀉、皮疹、皮膚干癢以及肝功能異常等。出現(xiàn)皮疹、皮膚干癢等癥狀時，可按辨證施治方法

60、進(jìn)行治療，主要分為肺胃壅熱型、氣血郁滯型及痰瘀結(jié)聚型等3型，以藥液外敷為主； 出現(xiàn)腹瀉等癥狀時，可辨證為濕熱內(nèi)蘊型、脾虛濕困型、肝郁脾虛型及腸絡(luò)瘀阻型分別進(jìn)行治療；出現(xiàn)惡心、嘔吐、呃逆及噯氣等消化道反應(yīng)時，治宜健脾和胃理氣；少數(shù)患者出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝功能異常，治宜疏肝利膽、清熱利濕。,南方醫(yī)院腫瘤中心,84,內(nèi)容,腫瘤分子靶向治療的定義與分類腫瘤體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療腫瘤分子靶向治療面臨的若干問題腫瘤分子靶向治療的展望,南方