含氟基團(tuán)取代異黃酮化合物的合成及抗癌活性研究.pdf

1、從植物中尋找新型高效低毒抗癌藥已成為當(dāng)今新藥研制的熱點(diǎn)。廣泛分布于植物中的異黃酮類化合物表現(xiàn)出廣泛的生理活性，包括抗癌活性，但因其在腸道內(nèi)吸收甚少或者完全不吸收而導(dǎo)致活性較低。本文的目標(biāo)是設(shè)計(jì)在異黃酮結(jié)構(gòu)中引入具有強(qiáng)穿透能力的含氟取代基，合成具有抗癌活性的新型含氟基團(tuán)取代異黃酮類化合物，測(cè)定其體外抗癌活性，以期獲得具有良好的抗癌活性的先導(dǎo)化合物。 全文分兩部分： 第一部分：含氟基團(tuán)取代異黃酮化合物的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成在分

2、子結(jié)構(gòu)中引入羥基和甲氧基，不僅可以改善異黃酮類化合物的溶解性，而且很可能增強(qiáng)化合物的抗癌活性。因此我們選擇和設(shè)計(jì)了分別含有一、二、，三、四個(gè)甲氧基的單羥基異黃酮(2a及2d-f)、二羥基異黃酮(大豆異黃酮，2b)和三羥基異黃酮(金雀異黃酮，2c)作為研究的母體化合物。考慮到短的含氟鏈更容易透過(guò)血腦屏障，從而被人體組織吸收并發(fā)揮其作用，我們選擇將全氟丁基磺?；茸鳛榛钚曰鶊F(tuán)引入到異黃酮母體7或4'位的羥基上，設(shè)計(jì)合成系列含氟基團(tuán)取代異黃酮

3、目標(biāo)化合物，主要包括取代異黃酮-O-全氟烷基磺酸酯和取代異黃酮-O-氟代苯甲酸酯系列異黃酮類化合物。 利用Vilsmeier-Haack反應(yīng)由羥基脫氧安息香合成了5個(gè)羥基異黃酮母體化合物(2a，2b及2d-f)，其中2個(gè)(2e及2f)系首次合成。羥基脫氧安息香的合成采用了2種方法：其一為Friedel-Crafts?；ǎ瞄g苯二酚與對(duì)羥基苯乙酸或?qū)籽趸揭宜岱磻?yīng)，合成羥基脫氧安息香；其二是利用Fries重排由取代苯乙酸苯酯來(lái)

4、合成。部分取代苯乙酸苯酯的合成采用了以羥基苯甲醛為原料的5步反應(yīng)法。 用全氟烷基磺酰氟作為親電試劑，將全氟烷基磺酰基引入到異黃酮化合物7或4'位羥基上，合成了6個(gè)新的取代異黃酮—O—全氟烷基磺酸酯類化合物(3a—f)。研究發(fā)現(xiàn)，除7位單羥基異黃酮2a可發(fā)生全氟烷基磺酰基化反應(yīng)外，大豆異黃酮和金雀異黃酮的全氟烷基磺酰基化反應(yīng)選擇性地發(fā)生在4'位羥基上，這種在多羥基異黃酮類化合物上的選擇性反應(yīng)系首次發(fā)現(xiàn)。另外將對(duì)氟苯甲?；氲疆慄S

5、酮化合物7和4'位羥基上，得到2個(gè)新的異黃酮類化合物。 文中共合成并表征了35個(gè)化合物，其中新化合物19個(gè)，首次合成的異黃酮類化合物10個(gè)。利用1HNMR、13CNMR、MS、IR和元素分析等對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 第二部分：含氟基團(tuán)取代異黃酮化合物的抗癌活性研究用MTT法和SRB蛋白染色法分別檢測(cè)了全氟烷基磺酰基異黃酮化合物3a—f對(duì)體外培養(yǎng)人急性白血病細(xì)胞HL—60以及對(duì)肝癌細(xì)胞株BEL—7402的抑制作用，發(fā)現(xiàn)

6、將全氟丁基引入到異黃酮化合物4'位羥基得到的化合物3e和3f對(duì)白血病細(xì)胞HL—60增殖有強(qiáng)效抑制作用，效果評(píng)測(cè)為強(qiáng)效。其中3f在10—8mol/L，濃度下對(duì)HL—60的抑制率仍達(dá)到99.6％。利用SRB法測(cè)試樣品對(duì)BEL—7402人肝癌細(xì)胞的生物活性結(jié)構(gòu)表明，化合物3f對(duì)肝癌細(xì)胞也有一定的抑制作用，效果評(píng)測(cè)為弱效。對(duì)全氟烷基磺?；〈慄S酮進(jìn)行了抗HL—60細(xì)胞活性的構(gòu)效關(guān)系分析，結(jié)果表明在異黃酮的4'位引入全氟丁基磺?；蟮玫降幕衔?/p>