2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、藥物在血漿中以不同的程度與血漿蛋白結合,只有未與血漿蛋白結合的游離藥物(FD)才能在作用部位產生療效,這是臨床藥理學的基本共識。然而在臨床實踐中FD評價并沒有在臨床得到廣泛應用,用血漿中總藥物(TD)濃度去評價藥效學、指導用藥仍然是目前常用的手段,因而,毒副反應和治療失敗的現(xiàn)象時有發(fā)生。其原因除了FD與臨床病理生理的關系目前并不十分清晰外,F(xiàn)D的表征方法的不完善是另一重要原因。因此,研究開發(fā)準確、適宜臨床的FD分析方法是臨床藥學工作者面

2、臨的重要課題,也是解決FD評價在臨床實際應用的一個關鍵問題。
  離心超濾(CF-UF)法是目前FD分析表征的主要方法,但是其所得超濾液的體積(Vu)一般較大,且無法準確控制,容易破壞藥物蛋白結合平衡,導致FD分析的準確度和精密度受到影響,目前有關CF-UF準確度與Vu關系的理論研究還未見報道,也未見準確控制Vu的方法和技術的報道。
  課題以抗癲癇藥-卡馬西平(CBZ)為模型藥物,研究了CF-UF表征FD濃度時不同的Vu對

3、FD分析準確度的影響及規(guī)律,完善了CF-UF表征FD的理論。方法采用高、低兩個濃度的質控血漿樣本,在相同的離心力8.0×103 g下,通過改變離心時間(0.5、2、5、10、15和20 min)而得到不同的超濾液與樣本溶液體積比(Vu/Vs),并分別進行HPLC分析,結果顯示Vu/Vs從0.08增大到0.8,游離的CBZ的濃度逐漸增大,而蛋白結合率(PB)從70%變到40%,表明隨著Vu/Vs的增加,游離藥物隨超濾液濾出,樣品溶液中結合

4、藥物的濃度逐步增加,由于藥物與蛋白結合平衡的存在,與蛋白結合的藥物會逐步釋放藥物以滿足平衡的需要??梢奦u/Vs對FD表征準確度的影響是不容忽視的。結果表明,對于CBZ,當Vu/Vs<0.2時,F(xiàn)D的表征結果才容易被接受。
  為了準確控制Vu/Vs,本文提出了中空纖維離心超濾(HFCF-UF)技術,其Vu/Vs較小且恒定為0.08,CBZ的PB在72%左右,并且在理論上提出了Vu/Vs可以通過超濾玻璃管和中空纖維(HF)的內徑準

5、確控制,所得結果更加準確,為FD分析提供了一個可靠的技術手段。
  蛋白結合型藥物會受到Vu/Vs的影響,而對于非蛋白結合型(NPB)藥物,采用CF-UF法得到的FD濃度就可以等同于TD濃度,用于臨床藥代動力學等研究。CF-UF法與傳統(tǒng)的TD濃度表征方法相比,操作簡便,方法學分析結果理論上應該優(yōu)于其它方法,但是其在實際應用中,并非如此簡單,較大的和無法準確控制的Vu/VS是否也會影響血漿中NPB藥物濃度的分析還未見報道,而這些都是

6、準確評價藥物濃度的關鍵問題。
  本課題以PB很小的抗生素-比阿培南(BAN)為代表,研究了在采用CF-UF法分析BAN藥物濃度時,不同Vu/Vs對藥物濃度的準確度影響的理論,兩個不同濃度的BAN質控血漿樣本置于CF-UF裝置中,在1.0×104g離心力下,通過不同的離心時間(0.2、1、5、10、20、40和60 min),得到不同的Vu/Vs,并分別分析其藥物濃度。結果顯示,隨著Vu/Vs的增加,在Vu/Vs不超過0.4時,藥

7、物濃度基本不變,但是當Vu/Vs大于0.4時,藥物濃度會隨著Vu/Vs的增大而增大。因此,在CF-UF法表征NPB藥物濃度時,將Vu/Vs控制在0.4以下是準確分析的一個關鍵。但是由于CF-UF方法還無法準確控制Vu/Vs,而本課題提出的HFCF-UF裝置,其可以準確的將Vu/Vs控制在0.08,得到的方法學結果更加準確和精密,成為血漿中NPB藥物濃度分析的一個適宜平臺。
  對于PB較高的藥物而言,由于其FD濃度比較低,Vu/V

8、s對準確度的影響更加明顯,這就需要一個更加準確的FD濃度分析方法??拱d癇藥-丙戊酸鈉(VPA),其PB為95%,在臨床應用中會出現(xiàn)個體差異大,毒副反應多見的現(xiàn)象。已有研究指出了VPA很有必要以FD濃度進行TDM,但是目前在臨床實踐中仍然以TD作為臨床評價指標,這是由于VPA的FD濃度比較低,且需要一個準確簡便的、不破壞藥物蛋白結合平衡的FD分離技術,但是當前的分析方法還不能實現(xiàn),這就限制了游離的VPA在TDM中的應用。本文采用HFCF-

9、UF裝置,建立了游離VPA的分析方法。取0.5mL血漿樣本置于HFCF-UF中,在1.25×103g的離心力下,離心15min,得到濾液40μL,并采用2-溴甲基-2-萘乙酮衍生,進行HPLC分析。由于Vu/Vs較小,且可以準確控制,幾乎不破壞藥物蛋白結合平衡,分析結果更加準確,衍生技術又明顯提高了檢測靈敏度,所建方法成功應用于VPA的臨床TDM。
  血漿中水溶性藥物含量分析的樣品前處理技術常采用萃取法或蛋白沉淀(PPT)法,但

10、是這些方法具有操作步驟多,稀釋樣品等特點,導致方法的靈敏度較低,且回收率通常僅為60%左右,甚至更低。因此,尋求一種無樣品前處理的直接進樣技術,避免繁瑣的操作,提高方法回收率,是分析工作者研究的一個熱點。而這些水溶性藥物多是PB較低的藥物,因此可以直接采用HFCF-UF法分析血漿中藥物濃度,達到樣品零處理的目的。阿莫西林(AMO)是一種半合成β-內酰胺類抗生素,其藥代動力學研究常常以PPT法分析TD濃度,但PPT法需要加入大量沉淀試劑,

11、稀釋血漿樣品而降低檢測靈敏度,且未沉淀完全的蛋白會影響測定結果的準確性。由于AMO的PB較低(15%左右),故本課題以AMO為代表,建立了HFCF-UF方法分析血漿中水溶性藥物濃度的直接進樣方法。取0.5mL樣本置于HFCF-UF中,在1.25×103 g的離心力下,離心15 min,取超濾液20μL直接進行HPLC分析,并與PPT法進行對比分析,結果顯示,兩種方法所得結果無統(tǒng)計學差異。HFCF-UF方法操作簡便、方法學準確精密,成功用

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