對胍基苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝改進及甲磺酸萘莫司他的合成工藝研究.pdf

1、本文驗證了對胍基苯甲酸鹽酸鹽文獻已報道的幾種合成工藝,評價這幾種合成方法的優(yōu)缺點.同時針對舊工藝中的缺點,設(shè)計了新的合成工藝,該工藝目前國內(nèi)外均未見報道.參照新的新藥審批辦法,制定了對胍基苯甲酸鹽酸鹽作為藥物合成中間體的純度控制方法.以對胍基苯甲酸鹽酸鹽為原料,進一步合成了對胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酚甲磺酸鹽(目標產(chǎn)物Ⅱ)(NAF,Nafamostate mesilate),NAF是一種非肽類合成蛋白酶抑制1劑,主要治療急性壞死性胰腺

2、炎.該病死亡率較高,而國內(nèi)臨床可供選擇的治療藥物卻很少.NAF國內(nèi)既無進口也未生產(chǎn),目前還未見有其他人的研制報道.因此,甲磺酸萘莫司他的研制和生產(chǎn)將可填補國內(nèi)空白.目的:第一部分對胍基苯甲酸鹽酸鹽1、工藝研究:(1)對原有工藝合成路線進行驗證比較;(2)在1基礎(chǔ)上設(shè)計新的工藝路線,使工藝路線達到低毒、低成本;(3)優(yōu)化工藝條件;(4)降低三廢對環(huán)境的污染.2、中間體純度控制方法研究.第二部分合成抗胰腺炎新藥對胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酯

3、二甲磺酸鹽.結(jié)論:1.設(shè)計了以對氨基苯甲酸與硫氰酸銨反應(yīng)合成對硫脲基苯甲酸,經(jīng)與溴乙烷反應(yīng),氨化后得到目標產(chǎn)物對胍基苯甲酸的路線,反應(yīng)穩(wěn)定,收率高(二步收率達到58％),純度好,成本低,工藝流程短,更適用于工業(yè)化生產(chǎn);2.優(yōu)化合成工藝,大大減少了試劑用量,降低了成本,又減少了廢物排放對環(huán)境造成的污染,產(chǎn)品質(zhì)量符合要求.鹽酸鹽一步收率(53％)高于文獻報道(44％).3.制定了對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量控制方法,以薄層色譜法檢查雜質(zhì)個數(shù)不超