瑞舒地爾鹽酸鹽的合成工藝研究.pdf

1、青光眼是一種無痛的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退行性疾病，能不可逆的損傷視神經(jīng)，導(dǎo)致視力下降甚至失明。青光眼嚴(yán)重影響全球6千多萬人的身體健康，已成為當(dāng)今第二大致盲疾病。青光眼的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但目前主要認(rèn)為眼內(nèi)壓升高，是導(dǎo)致青光眼的首要原因。因此，降低眼壓成為治療青光眼的主要手段。目前，雖然有多種治療藥物和手段來治療青光眼，但并不能有效的降低眼壓和阻止視網(wǎng)膜視神經(jīng)的死亡。因此，尋求新的治療策略和藥物，已受到越來越多的關(guān)注。Rho/ROCK信號通路，對

2、眼壓的有效調(diào)節(jié)，已成為青光眼治療的研究熱點(diǎn)。該類靶點(diǎn)抑制劑，可通過增加房水流出速率來降低眼內(nèi)壓，具有較小的副作用和較好的耐受性。迄今為止，已有一系列ROCK抑制劑用于青光眼的研究。其中，已有四種有效的ROCK抑制劑進(jìn)入臨床研究。瑞舒地爾，是一種新型ROCK抑制劑，該藥由興和株式會社研發(fā)，于2014年9月由日本厚生勞動省批準(zhǔn)上市，用于青光眼和高眼壓癥的治療。
　　盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道了瑞舒地爾的幾種合成方法，但存在合成路線復(fù)雜、使用易燃

3、、易爆試劑、環(huán)境污染、不易工業(yè)化生產(chǎn)等諸多問題。針對這些問題，參考文獻(xiàn)方法，確定了瑞舒地爾鹽酸鹽的合成路線，并對其進(jìn)行了優(yōu)化。以（S)-2-氨基-1-丙醇為原料，在堿性條件下，與2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，生成磺酰胺中間體1;在N-甲基嗎啉存在下，甲磺酰氯與中間體1的伯羥基反應(yīng)，生成磺酸酯中間體2;磺酸酯2與3-氨基-1-丙醇經(jīng)SN2反應(yīng)，生成仲胺中間體3;仲胺3在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯存在下，經(jīng)分子內(nèi)Mitsunobu環(huán)合反應(yīng)，生成1

4、，4-二氮雜環(huán)庚烷中間體4;將氨基用叔丁氧甲?；?Boc)保護(hù)后，與苯硫酚反應(yīng)，脫去2-硝基苯磺?；Ｗo(hù)基，生成仲胺中間體6，再與4-氟異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽反應(yīng)，生成磺酰胺中間體7;最后在酸性條件下，脫去Boc保護(hù)基的同時(shí)成鹽，合成瑞舒地爾鹽酸鹽。在制備中間體7的過程中，對析晶溶劑比例、析晶溫度和析晶時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化。在最后一步脫保護(hù)基和成鹽反應(yīng)中，對氣體環(huán)境、鹽酸用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了探討。通過上述研究，建立了瑞舒地爾鹽酸鹽