生物網(wǎng)絡(luò)分析及其在復(fù)雜疾病研究中的應(yīng)用.pdf

1、如何診斷和治療以癌癥為代表的復(fù)雜疾病一直是生物醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。但這方面的研究長(zhǎng)期以來(lái)受限于生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析技術(shù)，沒(méi)能取得重大的突破。高通量生物技術(shù)的快速發(fā)展為復(fù)雜疾病的研究提供了海量的數(shù)據(jù)來(lái)源，尤其是以基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)為代表的生物網(wǎng)絡(luò)很好的表示了生物大分子間的復(fù)雜關(guān)系，為復(fù)雜疾病的研究提供了很好的數(shù)據(jù)支持。正是由于這類(lèi)生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的大量積累，研究人員迫切的需要新的分析技術(shù)對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，并最終對(duì)復(fù)雜疾

2、病的研究、診斷和治療提供支持。
　　 本文從評(píng)估生物大分子間相互作用數(shù)據(jù)的可靠性出發(fā)，對(duì)圖聚類(lèi)、多數(shù)據(jù)融合的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等技術(shù)進(jìn)行了研究，最終將這些分析技術(shù)應(yīng)用到復(fù)雜疾病的疾病基因和生物過(guò)程的識(shí)別中。主要的研究工作包括:
　　 針對(duì)目前高通量實(shí)驗(yàn)技術(shù)所產(chǎn)生的生物網(wǎng)絡(luò)存在假陽(yáng)性高和假陰性高的問(wèn)題，利用Gene Ontology注釋信息和語(yǔ)義相似性對(duì)現(xiàn)有的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)尋找最適合于

3、評(píng)估蛋白質(zhì)相互作用可靠性的語(yǔ)義相似性定義。
　　 現(xiàn)在直接從公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)中得到的生物網(wǎng)絡(luò)都是靜態(tài)的，但這顯然沒(méi)有反應(yīng)出生物的動(dòng)態(tài)性。我們通過(guò)對(duì)時(shí)序基因表達(dá)數(shù)據(jù)和組織特異性基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將其與現(xiàn)有的靜態(tài)生物網(wǎng)絡(luò)融合，構(gòu)建出了具有一定時(shí)空動(dòng)態(tài)特性的生物網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)這種動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了基本的分析，并將其跟靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)做了比較。
　　 現(xiàn)有的大部分用于從生物網(wǎng)絡(luò)中挖掘功能模塊和復(fù)合物的算法都只是基于生物網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。通過(guò)分析發(fā)

4、現(xiàn)，關(guān)鍵蛋白質(zhì)在功能模塊和復(fù)合物中的分布式不均勻的，而且功能模塊和復(fù)合物都存在核結(jié)構(gòu)，因此在聚類(lèi)過(guò)程中有必要對(duì)關(guān)鍵蛋白和非關(guān)鍵蛋白做不同的處理。據(jù)此，我們提出了基于關(guān)鍵蛋白質(zhì)的圖聚類(lèi)算法，EPOF。將該算法應(yīng)用到酵母的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上，通過(guò)GO富集分析和跟已知的復(fù)合物進(jìn)行比較，EPOF算法的性能比其他同類(lèi)算法有顯著提高。
　　 最后，在對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行各種分析的基礎(chǔ)之上，我們利用圖聚類(lèi)算法對(duì)疾病和藥物對(duì)照研究中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)

5、行分析，并用GO語(yǔ)義相似性對(duì)聚類(lèi)結(jié)果進(jìn)行比較，識(shí)別出跟疾病相關(guān)的生物過(guò)程。同時(shí)，我們還利用疾病的Gene Signature和生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)融合不同的Gene Signature，并識(shí)別出跟疾病有密切關(guān)系的基因。
　　 本文從生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的預(yù)處理開(kāi)始，研究了生物網(wǎng)絡(luò)的各種分析方法，最終將這些方法應(yīng)用到復(fù)雜疾病的研究中，取得了較好的結(jié)果。本文的研究?jī)?nèi)容和成果，為從系統(tǒng)的角度對(duì)各種復(fù)雜疾病展開(kāi)研究提供了支持，有助于推動(dòng)我們對(duì)以癌癥為代