治療對(duì)艾滋病病毒動(dòng)力學(xué)的影響研究.pdf

1、自1981年發(fā)現(xiàn)艾滋病以來(lái)，艾滋病病毒在全世界范圍內(nèi)迅速傳播.高效抗病毒治療使成千上萬(wàn)的艾滋病患者得到有效治療，獲得免疫功能重建，并減少了HIV在人群間的傳播.因而研究艾滋病病毒的發(fā)展變化和艾滋病的治療策略對(duì)于疫情控制有著非常重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值.本論文考慮了艾滋病的兩種治療策略：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（第二、三章）和接種治療性疫苗治療（第四章），研究藥物動(dòng)力學(xué)和人體內(nèi)的病毒-免疫動(dòng)力學(xué)的相互作用，通過(guò)定性分析和數(shù)值方法研究最優(yōu)的給藥方案

2、和接種策略，為艾滋病臨床用藥和疫苗接種提供定量的理論依據(jù).
　　主要研究?jī)?nèi)容分為三個(gè)部分.第一部分通過(guò)考慮藥效學(xué)而建立病毒動(dòng)力學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)間接復(fù)合的模型.首先，將基本再生數(shù)的定義推廣到一般高維脈沖系統(tǒng)，并給出數(shù)值上求解基本再生數(shù)的方法，證明了據(jù)此定義的基本再生數(shù)作為閾值決定復(fù)合模型的動(dòng)力學(xué)性態(tài).其次，應(yīng)用上述理論對(duì)所建立的病毒-藥物動(dòng)力學(xué)的復(fù)合模型定義了其基本再生數(shù)，分析顯示基本再生數(shù)小于1時(shí)，病毒最終被清除，基本再生數(shù)大于1時(shí)

3、病毒持續(xù)生存.最后，研究不同的給藥方式或藥物消除方式對(duì)基本再生數(shù)的影響，并探討了最優(yōu)的給藥方案（包括給藥劑量和給藥時(shí)間間隔）使得基本再生數(shù)最小，從而在病毒低水平復(fù)制的情況下達(dá)到對(duì)艾滋病病毒的最大抑制，所得結(jié)果可為臨床用藥提供參考.
　　第二部分考慮CD4+ T細(xì)胞直接吸附藥物而不經(jīng)過(guò)藥效學(xué)建立病毒和藥物直接復(fù)合的動(dòng)力學(xué)模型.根據(jù)抗病毒藥物的作用機(jī)理，健康可被感染的CD4+ T細(xì)胞吸附逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑后，成為一類(lèi)健康而不再被感染的細(xì)胞

4、.用再生算子的方法給出了模型基本再生數(shù)的定義，并證明了基本再生數(shù)小于1時(shí)，病毒最終被清除，基本再生數(shù)大于1時(shí)利用持久性理論證明了病毒將持續(xù)生存.進(jìn)一步考慮了病人依從性對(duì)體內(nèi)病毒載量（反應(yīng)治療效果）的影響.研究顯示不同的依從大小和依從方式都對(duì)治療效果產(chǎn)生影響.病人規(guī)則漏服的情況下，即使依從大小一致，不同的依從方式下取得的治療效果也不盡相同，主要結(jié)論顯示連續(xù)漏服的次數(shù)越多抗病毒治療的效果越差.
　　第三部分建立刻畫(huà)接種治療性疫苗治療下

5、的艾滋病病毒動(dòng)力學(xué)模型.首先，考慮單菌株的情況，給出了系統(tǒng)的基本再生數(shù)和以此為閾值的動(dòng)力學(xué)性態(tài)，分析了接種強(qiáng)度對(duì)病毒復(fù)制的影響.其次，建立了有免疫逃逸現(xiàn)象的兩菌株（野生株和突變株）模型.分別給出了整個(gè)系統(tǒng)和兩菌株各自存在的基本再生數(shù)的定義，研究它們的大小對(duì)兩病毒株競(jìng)爭(zhēng)-排斥的影響.同時(shí)考慮了最優(yōu)接種方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題-脈沖最優(yōu)控制問(wèn)題，即尋求最優(yōu)的接種時(shí)間和接種劑量使得在治療區(qū)間內(nèi)CD4+ T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量最大.借助變分方程給出了目標(biāo)