塞克硝唑苯甲酸酯藥理活性的研究.pdf

1、塞克硝唑臨床上用于治療阿米巴病、賈第蟲病和滴蟲病等感染療效顯著。塞克硝唑口服常見不良反應(yīng)主要有：惡心、嘔吐、舌炎、厭食、上腹部疼痛和金屬樣異味等胃腸道反應(yīng)。為降低口服塞克硝唑所引起的胃腸道不良反應(yīng)，更好的發(fā)揮口服給藥的效果，可采用前藥修飾方法來解決。塞克硝唑苯甲酸酯是塞克硝唑的前藥，本文主要對塞克硝唑苯甲酸酯的藥理活性進行研究。塞克硝唑苯甲酸酯在水中幾乎不溶(約40mg·L-1)，以致影響其臨床應(yīng)用，故本文研究了水溶性較大的輔料羥丙基-

2、β-環(huán)糊精在溶液中與塞克硝唑苯甲酸酯的包合作用及其特點，以期改善塞克硝唑苯甲酸酯的溶解性能，提高其生物利用度，并為研制塞克硝唑苯甲酸酯的環(huán)糊精包合物水溶液劑型提供理論參考。此外，尚研究了塞克硝唑苯甲酸酯-β-環(huán)糊精包合物的制備工藝，并對包合物進行了表征。主要研究內(nèi)容概括如下： (1)塞克硝唑苯甲酸酯的體內(nèi)外藥效學(xué)研究 目的研究塞克硝唑苯甲酸酯(secnidazole benzoate，SBZ)在體外及體內(nèi)抗陰道毛滴蟲的藥

3、理活性。方法以肝浸湯培養(yǎng)基培養(yǎng)陰道毛滴蟲，采用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法(MTT法)和計數(shù)法觀察塞克硝唑苯甲酸酯的體外抗滴蟲效果；建立陰道毛滴蟲感染致小鼠滴蟲性陰道炎模型，觀察塞克硝唑苯甲酸酯的體內(nèi)抗滴蟲效果。結(jié)果(1)在0.15μg/mL～40.0μg/mL濃度范圍內(nèi)和6h～24h的培養(yǎng)期內(nèi)，塞克硝唑苯甲酸酯呈現(xiàn)濃度依賴性和時間依賴性的抑殺滴蟲，塞克硝唑苯甲酸酯、塞克硝唑和甲硝唑最低殺滅濃度均為20.0μg/mL，最低抑制濃度分別

4、為0.15、0.63和0.63μg/mL。經(jīng)DAS2.0軟件計算塞克硝唑苯甲酸酯、塞克硝唑和甲硝唑半數(shù)有效濃度(EC50)分別為0.85、1.31和1.42μg/mL。(2)塞克硝唑苯甲酸酯高、中劑量組滴蟲轉(zhuǎn)陰率與塞克硝唑?qū)φ战M治療結(jié)果相比無顯著性差異(P>0.01)。結(jié)論塞克硝唑苯甲酸酯體外抗滴蟲的效果與塞克硝唑及甲硝唑基本相似；塞克硝唑苯甲酸酯高、中劑量組有明顯抗滴蟲作用。 (2)急性毒性實驗 目的研究塞克硝唑苯甲酸

5、酯對昆明種小鼠的急性毒性。方法采用灌胃法測定塞克硝唑苯甲酸酯及塞克硝唑?qū)π∈蟮陌霐?shù)致死量：以小鼠可承受最大體積灌胃給藥，進行塞克硝唑苯甲酸酯最大耐受量的測定。結(jié)果塞克硝唑苯甲酸酯對昆明種小鼠的最大耐受量為40g/kg，塞克硝唑的LD50為2.238g/kg。結(jié)論塞克硝唑苯甲酸酯的安全性較塞克硝唑高，可能存在體內(nèi)吸收差的情況。 (3)包合作用的研究 目的研究塞克硝唑苯甲酸酯與羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxylpropyl

6、-β-cyclodextrin，HP-β-CD)在水溶液中的包合作用、包合比及包合過程中的熱力學(xué)參數(shù)變化。方法分別采用相溶解度法、紫外吸收分光光度法、等摩爾系列法等方法測定SBZ與HP-β-CD在水溶液中包合作用、包合比及包合過程中的熱力學(xué)參數(shù)變化。結(jié)果(1)在30℃和pH值分別為2.8，4.9與7.7的條件下，SBZ的溶解度均隨HP-β-CD溶液濃度的增加而呈線性增加，均符合Higuchi等定義的AL-型相溶解度圖[3]。由相溶解度曲

7、線方程求得包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)K分別為1012.97，372.67和309.68L·mol-1。(2)不同溫度下SBZ的相溶解度均隨HP-β-CD的濃度增加而呈線性增加，相溶解度圖均為AL-型[6]。但隨著溫度的升高，HP-β-CD的增溶作用下降，包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)值減小。包合過程中的吉布斯自由能變化(△G)、焓變(△H)、熵變(△S)均為負值。熱力學(xué)參數(shù)顯示包合過程為焓推動的熵減過程，可自發(fā)進行(△G<0)。(3)等摩爾系列法測定和

8、相溶解度法測定結(jié)果均表明，在溶液中SBZ與HP-β-CD可形成1:1摩爾比包合物。結(jié)論 SBZ與HP-β-CD在水溶液中可自發(fā)形成摩爾比為1:1的包合物，從而增加其溶解度。選擇適宜的包合溫度及合適的pH值將有利于包合過程的進行。(4)塞克硝唑苯甲酸酯-β-環(huán)糊精包合物的制備 目的制備塞克硝唑苯甲酸酯-β-環(huán)糊精包合物以提高塞克硝唑苯甲酸酯的生物利用度。方法采用飽和水溶液法和研磨法制備包合物，以包合率及產(chǎn)率作為指標(biāo)評定工藝優(yōu)劣，并