GluTs與PD的相關(guān)性及埃他卡林的神經(jīng)保護作用機制研究.pdf

1、南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文GluTs與PD的相關(guān)性及埃他卡林的神經(jīng)保護作用機制研究姓名：楊彥玲申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：藥理學(xué)指導(dǎo)教師：胡剛20040601主圭墊墨GluTs與PD的相關(guān)性及埃他卡林的神經(jīng)保護作用機制研究研究生：楊彥玲導(dǎo)師：胡剛教授帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)的主要病理特征是中腦多巴胺能神經(jīng)元退變，其病因不明。谷氨酸的興奮毒性學(xué)說在PD致病機制研究中占據(jù)重要地位。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸作為

2、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，當胞外谷氨酸濃度過高時，即成為強大的神經(jīng)毒素。谷氨酸轉(zhuǎn)運體(Glutamatetransporters，GluTs)正常的攝取功能是維持胞外谷氨酸低于興奮毒水平的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前已克隆出五種亞型的高親和力GluTs，分別是GLAST(或EAA工1)(glutamateaspartatetransporter／excitatoryaminoacidtransporter1)、GLT1(或EAAT2)(glutamat

3、etransporter1)、EAAC1(或EAAT3)(excitatoryaminoacidcarrier一1)、EAAT4(excitatoryaminoacidtransporter一4)以及EAAT5(excitatoryaminoacidtransporter5o研究表明GluTs異常參與肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)和阿爾茨海默病(A1zheimer’Sdisease，

4、AD)的發(fā)生，但是該轉(zhuǎn)運體與PD的相關(guān)性尚缺乏系統(tǒng)研究。ATP敏感型鉀離子通道(ATP—sensitivepotassiumchannel，K刖P通道)是由磺酰脲受體(SUR，sulphonylureareceptor)和內(nèi)向整流鉀離子通道(inwardlyrectifyingpotassiumchannel，Kir)亞單位組成的異源八聚體(SUR／Kir6X)，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)。ATP／ADP比值調(diào)節(jié)KATP通道的開放，因此該通道直

5、接耦聯(lián)細胞的代謝狀態(tài)與電活動。文獻報道KAT，通道參與急性代謝應(yīng)激及PD爭慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。SURf亞基表達水平及KATP通道活化程度直接影響DA能神經(jīng)元的退變過程。此外，該通道開放對于腦缺血具有明顯的預(yù)保護作用，但機制未闡明。眾所周知，過量釋放谷氨酸及其興奮毒效應(yīng)是腦缺血及PD等病變過程中神經(jīng)元死亡的重要原因。那么，KArP開放劑(KAT。opener，KCOs)的神經(jīng)保護機制是否在于促進谷氨酸攝取，從而防止谷氨酸誘發(fā)的興奮毒