埃他卡林對高尿酸血癥所致高血壓和腎臟損傷的影響及其血管內皮功能保護作用的研究.pdf

1、許多臨床和流行病學的研究表明，高尿酸血癥和高血壓、腎臟病發(fā)生發(fā)展密切相關。在高尿酸血癥人群中，高血壓的發(fā)病率明顯高于血尿酸正常人群；而在未治療的高血壓患者中，伴發(fā)高尿酸血癥的比率約25％，同時合并高尿酸血癥的高血壓患者發(fā)生心腦血管事件的危險也增加。高尿酸血癥也可引發(fā)、加重、預測腎臟損害，并介導引發(fā)高血壓。業(yè)已證明，高尿酸血癥能抑制一氧化氮(N0)的生成，損傷血管內皮功能，這可能是其對心、腎有直接致病作用的機制之一。 埃他卡林(i

2、ptakalim，Ipt)是一新型抗高血壓的ATP敏感性鉀通道開放劑，具有確切、平穩(wěn)、持久的降壓作用；能逆轉高血壓導致的心臟、血管和腎臟結構和功能重構；能促進內皮細胞分泌NO；拮抗內皮素(ET-1)的病理性增高，從不同環(huán)節(jié)阻斷內皮素的生物學作用；并對同型半胱氨酸酸誘導的內皮細胞損傷具有保護作用，因此，本研究在以往系列研究的基礎上，以高尿酸血癥大鼠為模型，觀察埃他卡林對高尿酸血癥所致高血壓和腎臟損害作用的影響，并進一步探討埃他卡林對高尿酸

3、血癥所致血管內皮損傷的保護作用，為埃他卡林應用于臨床治療高血壓合并高尿酸血癥提供理論依據(jù)。 本研究選用雄性SD大鼠，根據(jù)增加尿酸的攝入和抑制尿酸酶對尿酸的分解形成高尿酸血癥的原理，采用尿酸酶抑制劑氧嗪酸聯(lián)合尿酸誘導大鼠高尿酸血癥模型。實驗設計正常對照組，高尿酸血癥模型組，Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-13個劑量組，模型組和Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-13個劑量組以2％氧嗪酸(oxonicac

4、id，OA)2.5ml·100g-1次-1灌胃，每日3次，同時給予0.1mmol·L-1尿酸每日飲水制備成高尿酸血癥模型；Ipt3個劑量干預組于建立模型的同時分別給予Ipt0.5、1.5、4.5mg·kg-1·d-1(給藥體積4ml·kg-1d-1)3個劑量灌胃，每日1次，持續(xù)給藥5周，從整體水平觀察高尿酸血癥大鼠血壓、心率、尿液學、腎功能、腎臟組織病理改變、血管形態(tài)學變化和血液中N0、前列環(huán)素(PGI2)、ET-1、血管緊張素Ⅱ(An

5、gⅡ)、腎素活性的變化以及埃他卡林對其的影響；在主動脈離體血管標本上，觀察高尿酸血癥對血管內皮的損傷作用以及埃他卡林的影響；以RT-PCR技術，測定高尿酸血癥大鼠腎臟和主動脈組織中內皮源性的一氧化氮合酶(eNOSmRNA)和ET-1mRNA的表達的變化以及埃他卡林對其的影響。 實驗結果： 1.2％氧嗪酸聯(lián)合0.1mmo1/L尿酸誘導的大鼠2周時血尿酸水平顯著升高，且維持在較高水平，形成持續(xù)穩(wěn)定的高尿酸血癥動物模型，血壓明

6、顯升高，腎功能損害，尿酸水平與血壓明顯正相關。 2.高尿酸血癥能導致血壓的升高，埃他卡林能劑量依賴性降低和阻止血壓的升高。 3.高尿酸血癥能明顯損害腎臟功能和結構，尿量、尿蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)排泄增多，尿滲透壓降低，血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)明顯升高，腎小球和腎小管及間質明顯病變；埃他卡林能減少尿量、尿蛋白、NAG酶排泄，改善尿滲透壓，降低血BUN、Cr水平，減輕腎小球和腎小管間質病變程

7、度，延緩腎臟損傷的進程。 4.高尿酸血癥能顯著降低乙酰膽堿(Ach)誘導的血管舒張反應，損傷血管內皮細胞，促使阻力血管尾動脈和腎內小動脈平滑肌細胞增殖，造成管壁增厚，管腔狹窄；埃他卡林能明顯改善Ach誘導的血管舒張反應，減輕血管內皮細胞損傷和平滑肌細胞增殖的程度，減輕管壁增厚和管腔狹窄的程度。 5.高尿酸血癥能明顯升高血液中ET-1和AngⅡ水平，增加腎素活性，降低血液中NO和PGI2的水平。同時高尿酸血癥能上調主動脈和

8、腎臟組織中ET-1mRNA的表達，下調eNOSmRNA的表達。埃他卡林能劑量依賴性降低血液中ET-1水平，增加血液中NO和PGI2的水平，對AngⅡ水平和腎素活性無明顯影響，并能抑制主動脈和腎臟組織中ET-1mRNA表達的上調，增加eNOSmRNA的表達。 結論： 1.氧嗪酸和尿酸聯(lián)合應用可以成功誘導大鼠高尿酸血癥動物模型。 2.高尿酸血癥能導致血壓升高、腎臟損傷，與其能增加縮血管活性物質(ET-1)的水平，降低