高尿酸血癥腎臟的沉默殺手

1、高尿酸血癥-腎臟的沉默殺手,副主任醫(yī)師東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科,紅、腫、熱、痛,,高尿酸血癥的定義和診斷,,,60倍換算關(guān)系,中華內(nèi)科雜志.1999, 22434中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 .1998;（2）,我國(guó)高尿酸血癥（HUA）患病率呈上升趨勢(shì),1.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2011;32(12):1322-13252.實(shí)用老年醫(yī)學(xué).2006;20(1):6-8頁(yè)3.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué).2007;8(10):28-31,代謝綜合征患者合并HUA

2、患病率較高,代謝綜合征,患病率（%）,,HUA患病率,39.7%,82%,25%,35%,高尿酸與多個(gè)重要靶器官損害密切相關(guān),,,高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,,高尿酸成因,高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和痛風(fēng)的疾病性質(zhì),腎臟損害,痛風(fēng)性腎?。郝蚤g質(zhì)性腎炎，結(jié)晶在髓質(zhì)沉積是皮質(zhì)的8倍以上（乳頭部Na+高，易形成尿酸鈉），尿酸鹽腎病是嚴(yán)重痛風(fēng)的后期表現(xiàn)。急性尿酸性腎病：急性梗阻性腎病，尿酸與尿酸鹽相比更不溶于水，pH改變可引起飽和度改變，急性高

3、尿酸血癥時(shí)尿酸結(jié)晶可在腎集合系統(tǒng)及輸尿管沉積。尿酸性腎結(jié)石：發(fā)生率是正常人的200倍，84%為單純性尿酸結(jié)石，持續(xù)酸性尿使尿酸結(jié)石易于形成。,,,高尿酸血癥增加腎衰風(fēng)險(xiǎn),,含高嘌呤的食物,各種動(dòng)物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心) 、肉湯和啤酒等嘌呤含量極高，每100克中含150~1000毫克嘌呤。,飲食的注意點(diǎn),,治 療,控制高尿酸血癥，藥物干預(yù)治療必不可少,18,英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(BSR)2007年痛風(fēng)治療指南：控制血尿酸 <360

4、μmol/L，能有效防止痛風(fēng)的發(fā)生及復(fù)發(fā)血尿酸維持在<300μmol/L，痛風(fēng)石能逐漸被吸收，可預(yù)防關(guān)節(jié)破壞及腎損害 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR)2006年對(duì)痛風(fēng)治療的12項(xiàng)建議：降尿酸治療的目標(biāo)是促進(jìn)晶體溶解和防止晶體形成，這就需要使血尿酸水平低于尿酸單鈉的飽和點(diǎn)：< 360 µmol/l,血尿酸控制目標(biāo),《英國(guó)痛風(fēng)治療指南》2007, EULAR2006,降尿酸治療是連續(xù)、長(zhǎng)期的,甚至需終生接受治療

5、，必須使血尿酸維持在穩(wěn)定狀態(tài)！ < 360μmol/L,高尿酸血癥的藥物治療起點(diǎn)與控制目標(biāo),,,,,,,,尿酸的腎臟處理氯沙坦增加排泄,腎小球,,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,,,0%,50%,10%,,,X,,氯沙坦阻斷尿酸重吸收,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氯沙坦促尿酸排泄的作用機(jī)理,1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與拮抗AT1受體無(wú)關(guān):

6、氯沙坦須經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為Exp3174后才具有AT1受體拮抗劑作用。但Burniner等發(fā)現(xiàn)，尿酸的排泄率與血漿母體氯沙坦水平呈顯著正相關(guān)，而與Exp3174水平無(wú)關(guān) 2.氯沙坦對(duì)尿酸的合成及降解等過(guò)程沒(méi)有影響: Margurite等研究表明，氯沙坦及代謝產(chǎn)物Exp3174對(duì)大鼠黃嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性無(wú)明顯影響 3.氯沙坦降低血尿酸的作用位點(diǎn)為腎小管上皮細(xì)胞的尿酸/陰離子交換系統(tǒng),目前市場(chǎng)上降尿酸藥物的不足,別

7、嘌醇片,【注意事項(xiàng)】1.本品不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因?yàn)楸酒反偈鼓蛩峤Y(jié)晶重新溶解時(shí)可再次誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀。2.本品必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）方開(kāi)始應(yīng)用。3.服藥期間應(yīng)多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。4.本品用于血尿酸和24小時(shí)尿尿酸過(guò)多，或有痛風(fēng)石、或有泌尿系結(jié)石及不宜用促尿酸排出藥者。5.本品必須由小劑量開(kāi)始，逐漸遞增至有效量維持正常血尿

8、酸和尿尿酸水平，以后逐漸減量，用最小有效量維持較長(zhǎng)時(shí)間。6.與排尿酸藥合用可加強(qiáng)療效。不宜與鐵劑同服。7.用藥前及用藥期間要定期檢查血尿酸及24小時(shí)尿尿酸水平，以此作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)。8.有腎、肝功能損害者及老年人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并應(yīng)減少一日用量。9.用藥期間應(yīng)定期檢查血象及肝腎功能。,【禁 忌】對(duì)本品過(guò)敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。,促尿酸劑：苯溴馬隆,不良反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)腸胃不適感，如惡心，嘔吐，胃內(nèi)飽脹感和腹

9、瀉等現(xiàn)象。極少出現(xiàn)蕁麻疹(風(fēng)疹)。在個(gè)別情況下還會(huì)出現(xiàn)眼結(jié)膜發(fā)炎(結(jié)膜灸)，短時(shí)間的陽(yáng)痿，變態(tài)性的局部皮膚濕疹(皮疹)，頭疼和尿意頻增感。在有些情況下還要觀察是否加重了肝病(細(xì)胞溶解性肝炎)。這種病有一些是急性發(fā)作，比較難以控制。據(jù)報(bào)道，服用苯溴馬隆有瘙癢感，顏面發(fā)紅，紅斑，光過(guò)敏癥，浮腫，心窩部不適感等不良反應(yīng)發(fā)生。,促尿酸劑：苯溴馬隆,痛風(fēng)治療史上的突破,非布司他,2012ACR首選抑制尿酸合成藥物,2012ACR指

10、南推薦首選降尿酸藥物 —— 黃嘌呤氧化酶抑制劑 - 非布司他（非布索坦，febuxostat） （A） - 別嘌呤醇（A）,,2012，ACR痛風(fēng)臨床診治指南,,作用機(jī)制,同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全?！?對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效，無(wú)需調(diào)整劑量，且耐受性良好→ 對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性

11、良好,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,還原型XO,氧化型XO,黃嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),別嘌醇,(-),鉬蝶呤中心自氧化,藥代動(dòng)力學(xué),,吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果 分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2％ 半衰期 ：5～8h 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過(guò)腎臟排泄、45%經(jīng)過(guò)糞便排泄，屬于多途徑排泄,合并有腎功能不全患者治

12、療思考,抑制尿酸生成藥（非布司他）,抑制尿酸生成藥別嘌醇,促進(jìn)尿酸排泄藥,別嘌醇和苯溴馬隆合用,輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥,使用劑量減量避免重度不良反應(yīng)事件*,效果減弱因?yàn)槟I功能低下,輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥,*骨髓抑制（粒細(xì)泡減少癥、再生不良性貧血、皮膚過(guò)敏反應(yīng)，肝功能損害,？,血液中羥基嘌呤安全濃度范圍≤20ug/ml日本高尿酸血癥.痛風(fēng)治療指南

13、（第2版）,別嘌呤醇,肝臟代謝,肝臟代謝,非布司他,腎臟,,,,,,,尿中排泄,糞中排泄,尿中排泄,腎臟,,排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過(guò)腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。,排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活性產(chǎn)物，通過(guò)膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度肝、腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量。,非布司他——輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量,FOCUS的事后

14、分析：非布司他治療的患者， sUA每降低1 mg/dL，eGFR相對(duì)于未治療情況下，能改善1 mL/min。,Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B, Gunawardhana L. Renal function in gout: long-term treatment effects of febuxostat. Journal of clinical rheumatology : practi

15、cal reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. 2011;17(1):7-13. Epub 2010/12/21.,非布司他：腎臟保護(hù)作用,,歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇,非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制，對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來(lái)說(shuō)，劑量不需改變非布司他40 mg對(duì) 80 mg 和120 mg 均有長(zhǎng)效,Hamburge

16、r M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011年 EULAR指南建議：,2012ACR指南ULT治療方案選擇,,,2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）Arthritis Care Res 2012，64（10）：1431&1447,● 優(yōu)立通榮獲“國(guó)家仿制藥重大專(zhuān)項(xiàng)”基金● 優(yōu)立通擁有“非布司他的晶型及制備方法”的發(fā)明專(zhuān)利,,40年來(lái)FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于

17、治療高尿酸血癥痛風(fēng)的新藥,作用機(jī)制新穎全新高效的選擇性XO抑制劑,抗痛風(fēng)療效更強(qiáng) 大樣本臨觀證明療效優(yōu)于別嘌醇，安全性高,患者依從性高一天一次、服用方便,非布司他-高尿酸血癥.痛風(fēng)治療首選,國(guó)際指南推薦非布司他作為痛風(fēng)患者藥物治療一線(xiàn)用藥,優(yōu)立通®—高尿酸血癥、痛風(fēng)患者治療方案,不受進(jìn)餐和食物限制溫開(kāi)水送服,增加劑量每次一般間隔1~2周調(diào)整一次,根據(jù)需要，可根據(jù)血尿酸監(jiān)測(cè)結(jié)果增加劑量,秋水仙堿或非甾體類(lèi)藥物聯(lián)合預(yù)防

18、治療6-8周,優(yōu)立通®（非布司他片）簡(jiǎn)明處方資料,【藥品名稱(chēng)】 通用名稱(chēng)：非布司他片 英文名稱(chēng)： Febuxostat Tablets 【適 應(yīng) 癥】 適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。 【用法用量】 非布司他片的口服推薦劑量為40 mg 或80 mg，每日一次。 特殊人群： 肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（Child-Pug

19、hA、B級(jí)）的患者無(wú)需改變劑量 腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者無(wú)需改變劑量。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)大多為輕度和一過(guò)性的，最常見(jiàn)的是肝功能異常，還有腹瀉、惡心，皮疹及關(guān)節(jié)痛。 【禁 忌】禁止與硫唑嘌呤和巰嘌呤合用。【規(guī)    格】 40 mg 80mg【包   裝】 鋁塑包裝