高尿酸血癥和痛風治療

1、提 綱,痛風與高尿酸血癥的定義及發(fā)病機制流行病學及其危害診斷標準和分型篩查和預(yù)防控制目標及干預(yù)治療切點治療,一、定義,高尿酸血癥和痛風是嘌呤代謝障礙性疾病高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限痛風:持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征,,

2、,,,痛風的發(fā)病機制,二、流行病學及危害,我國發(fā)病率逐年升高，特別是經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%-23.5%，接近西方發(fā)達國家的 水平，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異。當尿酸分別為600 umol/L（注：尿酸單位化學換算關(guān)系為1mg/dl=59.5umol/L，參照新的文獻及臨床方便性考慮，本文按1mg/dl=60umol/L進行換算）時，MS的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.

3、7%，呈顯著正相關(guān)[1]。[1] Choi HK. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in Individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007. 120: 442-447.,危害,HUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，T2DM發(fā)病風險隨著SUA水平的升高而增加[2]。一項國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%

4、SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，二者可能存在因果關(guān)系。尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者[3]。HUA顯著增加心血管死亡風險[4]，可能與HUA降低CHD患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronarylntervention，PCI)后血流及再灌注、增加再狹窄的風險有關(guān)。 SUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風險。 HUA是痛風發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和

5、最直接病因。HUA不能等同于痛風。僅依據(jù)SUA水平既不能確定痛風的診斷，也不能排除診斷。[2] Jia Z. Zhang X. Kang S. et al. Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus: A mcta-analysis of cohort studies. Diabetes R

6、es Clin Pract. 2013.101: 88-q6[3] Cannon PJ. Stason WB. Demartini FE. et al Hyperuricemia Jn primary and renal hypertension. N Engl J Med. 196b. 275: 457-464.[4] Stack AO. Haniey A. Casserly LF. et al. Independem and

7、conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular monality. QJM. 20 1 3, 1 06: 64 7-b58,三、診斷標準和分型,診斷標準： 國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性>420 umol/L，女性>360 umol/L。,,分型診斷：

8、 HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.51 mg?kg-1?h-1，尿酸清除率≥6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄>0.51 mg?kg-1?h-1，尿酸清除率<6.2 ml/min (注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸·每分鐘尿量/SUA）,,考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌

9、酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對HUA分型如下： >10%為尿酸生成過多型， <5%為尿酸排泄不良型， 5%～l0%為混合型。 臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型[5]。[5] Dinccr HE. Dincer AP. Levinson DJ. Asymptomatic hyperuricemia: to treat or not

10、 to treat. Cleve Clinic J Med 2002. 69: 594-608.,四、篩查和預(yù)防,HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進行篩查，通過檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。避免各種危險因素：（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作

11、用，相互影響。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA。（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d)盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,五、控制目標及干預(yù)治療切點,控制目標：SUA420 umol/L（男性），

12、>360 umol/L（女性）。 鑒于大量研究證實SUA水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發(fā)癥的發(fā)生風險增加（表1）,,,建議對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)同時進行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在<360umol/L。對于有痛風發(fā)作的患者，則需將SUA長期控制在300umol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。對于無心血管危險因素或無心血管伴發(fā)疾病的HUA者，建議仍給予相應(yīng)的干預(yù)方案。,六、HUA的

13、治療,（一）、一般治療 1．生活方式指導(dǎo) 薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的SUA[6]或使SUA降低70～90 umol/L[7]。 1.1 健康飲食：已有痛風、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，建議見表2。[6] Singh JA, Reddy SG. Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention:

14、a systematic review of the literature. Curr Opin Rheumatol. 201 1. 23: 192-202.[7] Choi HK. Atkinson K. Karlson EW. et al. Purine-rich foods. dairy and prmein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004. 350

15、: 1093-1 103.,,,1.2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在 每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。 同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。1.3 堅持運動，控制體重：每日中等強度運30min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。,,2．適當堿化尿液 當尿pH 6.0以下時，需堿化尿液。尿pH 6.2- 6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH&g

16、t;7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,,（二）、積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,,（三）痛風的治療路徑

17、 HUA治療是痛風預(yù)防和治療的關(guān)鍵部分，本共識推薦痛風治療路徑見圖l。 確診痛風后SUA的控制目標要低于診斷標準，即均要長期控制到<360 umol/L，以維持在尿酸單鈉的飽和點之下， 而且有證據(jù)顯示SUA<300 umol/L將防止痛風反復(fù)發(fā)作。因此建議，只要痛風診斷確立，待急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療；也可在急性期抗炎治療的基礎(chǔ)上立即開始降尿酸治療，維持SUA在目標范圍內(nèi)。

18、,,（四）HUA治療路徑見圖2。,,,（五）降尿酸藥物的選擇 目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。1．抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑 ( xanthine oxidase inhibitors, XOI),,1.1 別嘌呤醇：適應(yīng)證：①慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風的治療，控制急性痛風發(fā)作時，須同時應(yīng)月秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在治療開始的幾個

19、月內(nèi)；②用于治療伴有或不伴有痛風癥狀的尿酸性腎?。虎塾糜诜磸?fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者；④用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的組織內(nèi)尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等。用法及用量：①小劑量起始，逐漸加量。②腎功能下降時，如Ccr<60 ml/min，別嘌呤醇應(yīng)減量，推薦劑量為50～100 mg/d，Ccr<15 ml/min禁用。兒童治療繼發(fā)性HUA常用量：6歲以內(nèi)每次50 mg，每日1～3次；6～10歲，每次100 mg，每日

20、1～3次。劑量可酌情調(diào)整。同樣需要多飲水，堿化尿液。,,注意事項：別嘌呤醇的嚴重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時，盡量不增加劑量。不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”。禁忌證：對別嘌呤醇過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,,1.2 非布索坦： 2009

21、年在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了一種治療HUA的痛風藥物．非布索坦（Febuxostat，商品名ULORIC），為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。該藥的服用劑量為40 mg或80 mg，每日一次。,,2．增加尿酸排泄的藥物 2.1苯溴馬隆：適應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr>60 ml/m

22、in的成人無需減量，每日50～100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8天SUA明顯下降，降SUA強度及達標率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內(nèi)SUA水平達到目標值。長期治療1年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50～100 mg。,,注意事項

23、：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對本品中任何成分過敏者。嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）

24、及患有嚴重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,,2.2 丙磺舒：適用于痛風。用法及用量：成人一次0.25 9，每日2次，一周后可增至一次0.5 9，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖荮同服。服用本品時應(yīng)保持攝入足量水分（每口2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿

25、液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,,3．尿酸酶(uric

26、ase) 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase)，又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶( PEG-uricase)，靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶( Pegloticase)，一種聚乙二醇

27、化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。,,4．聯(lián)合治療 如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時，亦能降低血尿酸；另外