高尿酸血癥研究機(jī)理與痛風(fēng)研究的機(jī)理

1、高尿酸血癥機(jī)理研究與痛風(fēng)機(jī)理研究,廣州藍(lán)韻醫(yī)藥研究有限公司 專注于中藥新藥臨床前研究，保健食品研究，項目申報www.gzlanyun.com,高尿酸血癥和痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙性疾病 高尿酸血癥：是指血尿酸濃度超過正常范圍的上限 痛風(fēng)：尿酸結(jié)晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變，其主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎和（或）腎病變,流行病學(xué),高尿酸血癥 痛風(fēng)西方國家 5%—20% 0.5--1

2、%中國 10.1% 0.34%近年來患病率呈上升趨勢,尿酸代謝,尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物體內(nèi)尿酸的來源 外源性：食物中的核甘酸的分解 內(nèi)源性：內(nèi)源性嘌呤合成 核酸分解產(chǎn)生,5-磷酸核糖 PRPP合成酶

3、 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP） PRPPAT 鳥嘌呤核甘酸 次黃嘌呤核甘酸 腺嘌呤核甘酸 次黃嘌呤核甘 腺嘌呤核甘 HPRT 次黃嘌呤 鳥

4、嘌呤 黃嘌呤 腺嘌呤 黃嘌呤氧化酶 尿酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,尿酸的排泄 腸道：20%-25% 細(xì)胞內(nèi)分解：2% 腎臟：最主要，腎小球濾過的尿酸98%被

5、 腎小管重吸收，尿酸的排泄主要靠 腎小管的再分泌,尿酸的生理作用清除氧自由基和其他活性自由基保護(hù)肝肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA，防止細(xì)胞過氧化延遲免疫淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡，維護(hù)機(jī)體免疫力房水高尿酸水平可能保護(hù)視網(wǎng)膜,高尿酸血癥的病因分類原發(fā)性 尿酸排出過少 尿酸產(chǎn)生過多 酶缺陷（PRPP合成酶，PRPPAT，HPRT）繼發(fā)性 核酸代謝加速

6、 腎臟排泄尿酸過低 藥物性 其它,原發(fā)性高尿酸血癥尿酸清除過少約占痛風(fēng)病人的90%尿尿酸<600mg/d（ 5天限制嘌呤飲食）通常腎功能和尿酸的生成正?？赡軝C(jī)制：濾過減少，腎小管重吸收增加或分泌減少可能病因：多基因遺傳缺陷,原發(fā)性高尿酸血癥尿酸產(chǎn)生過多占原發(fā)痛風(fēng)的10%5天限制嘌呤飲食后，尿尿酸>600mg/d，（普食時尿尿酸>1000mg/d）病因：主要是嘌呤代

7、謝酶的缺陷，多數(shù)為多基因缺陷單基因酶的缺陷：PRPP合成酶，PRPPAT，HPRT,病理和病理生理,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 由尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)腔而引起。關(guān)節(jié)組織血供相對較少，溫度較低，關(guān)節(jié)周圍的基質(zhì)有較多的粘多糖，pH低，較其他組織更易使尿酸鹽沉積，故痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多見,血尿酸↑ 尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的沉積 白細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶

8、 細(xì)胞內(nèi)的溶酶體等破壞 釋放蛋白水解酶，激肽組胺和趨化因子 炎癥細(xì)胞釋放IL-1，IL-6，TNF 局部血管擴(kuò)張，滲透性增高，白細(xì)胞聚集 急性關(guān)節(jié)炎,,,,,,痛風(fēng)石 血尿酸水平增高，導(dǎo)致尿酸以結(jié)晶形式沉積于結(jié)締組織，周圍有大量的單核細(xì)胞和巨核

9、細(xì)胞浸潤，形成肉芽腫。,痛風(fēng)的腎臟病變痛風(fēng)性腎病 為慢性間質(zhì)性炎癥，由于尿酸鹽沉積于腎臟的髓質(zhì)，錐體等部位，引起腎小管損害所致，腎小球損害較輕急性梗阻性腎病 短期大量的尿酸結(jié)晶沉積于集合管，腎盂，腎盞和輸尿管內(nèi)，引起尿路阻塞而發(fā)生的急性腎功能衰竭,尿酸性腎結(jié)石 尿酸鹽可在尿路中沉積形成尿路結(jié)石，其發(fā)生與血尿酸水平，尿尿酸量及尿的pH值有關(guān),高尿酸血癥與代謝綜合征,高尿酸血癥中2%-50%有糖尿病 痛風(fēng)病人中I

10、GT占7%-74%痛風(fēng)病人中TG升高者達(dá)75%-84% 高TG者高尿酸達(dá)82%高血壓病人22%-38%尿酸升高，痛風(fēng)2%-12%動脈硬化病人，高尿酸發(fā)生率增高，為冠心病的危險因素,高尿酸血癥與代謝綜合征 高胰島素血癥可刺激腎小管Na+-H+交換，在增加H+排出的同時，使尿酸重吸收增加，從而出現(xiàn)高尿酸血癥,臨床表現(xiàn),本病可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為40歲左右男性多見，女性只占5%，且多為絕經(jīng)后婦女約5

11、0%有遺傳史多見于肥胖和腦力勞動者在關(guān)節(jié)炎中，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎占5%,痛風(fēng)可分為四個階段無癥狀期急性期間歇期慢性期,無癥狀期只表現(xiàn)為高尿酸血癥而無任何癥狀由無癥狀的高尿酸血癥發(fā)展至痛風(fēng)一般經(jīng)歷數(shù)年至數(shù)十年，但可終生不發(fā)生痛風(fēng)高尿酸血癥進(jìn)展為痛風(fēng)的機(jī)制不明確，但通常與血尿酸水平和持續(xù)時間相關(guān),急性關(guān)節(jié)炎期以春季較為常見，秋季較少促發(fā)因素：85%的病人能有促發(fā)因素，如飲食過度，局部外傷，體力或腦力勞動過度，過度激動，感

12、染，手術(shù)或藥物前驅(qū)癥狀：70%的病人有前驅(qū)癥狀，如局部不適感，頭痛，失眠，易怒，疲勞，消化道癥狀，下肢靜脈曲張，腎絞痛,關(guān)節(jié)炎：第一次發(fā)作多發(fā)生于凌晨突然發(fā)生多在大足趾的蹠關(guān)節(jié)，也可發(fā)生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘關(guān)節(jié)多侵犯單個關(guān)節(jié)，偶可多個關(guān)節(jié)同時受累，大關(guān)節(jié)可伴有關(guān)節(jié)腔積液主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅，腫，痛，熱可有全身癥狀持續(xù)1-20天，經(jīng)治療緩解或自我緩解少數(shù)患者可遺留皮膚色素沉著，瘙癢和脫屑,間歇期兩次發(fā)作之間的靜

13、止期大多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，少數(shù)只發(fā)作一次間隔時間為0.5-1年，少數(shù)長達(dá)5-10年未用抗尿酸藥物者，發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁,慢性期慢性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)石腎臟病變,慢性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作者逐漸進(jìn)展為慢性關(guān)節(jié)炎期發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁，持續(xù)時間長，疼痛逐漸加劇，間歇縮短受累關(guān)節(jié)逐漸增多晚期關(guān)節(jié)僵硬，畸形，活動功能障礙或喪失,痛風(fēng)石大小不一出現(xiàn)于發(fā)病后3-42年，平均11年，小于5年少見發(fā)生率與與血尿酸水平和持續(xù)時間相關(guān)見于耳廓，手，

14、足，肘，膝，眼瞼，鼻唇溝等發(fā)生時間短的，經(jīng)治療后可變小或消失，但時間長，質(zhì)地硬者難消失痛風(fēng)石可潰爛，形成瘺管,腎臟病變 痛風(fēng)性腎病早期表現(xiàn)為間歇性蛋白尿，以后漸漸進(jìn)展為持續(xù)性蛋白尿，腎臟濃縮功能受損，晚期出現(xiàn)慢性腎功能不全少數(shù)病人關(guān)節(jié)炎癥狀不明顯，而以痛風(fēng)性腎病為主要表現(xiàn),尿酸性腎石病腎結(jié)石的發(fā)生率為6%--30%，其中70%為尿酸鹽結(jié)石痛風(fēng)病人每年尿路結(jié)石發(fā)生率為1%，無癥狀的高尿酸血

15、癥為0.1%發(fā)生率與與血尿酸水平和尿尿酸排泄有關(guān)40%病人尿路結(jié)石出現(xiàn)先于痛風(fēng)發(fā)作16%的結(jié)石是在用促尿酸排泄藥物以后發(fā)生，結(jié)石的發(fā)生在用藥早期,實驗室檢查 尿常規(guī) 尿尿酸排泄量 血常規(guī) 血尿酸 血沉 腎功能 酶活性檢查 滑囊液檢查 痛風(fēng)石活檢,

16、影象學(xué)檢查 X線檢查 早期為軟組織腫脹表現(xiàn)，以后骨質(zhì)不規(guī)則缺損，軟骨破壞，關(guān)節(jié)面不規(guī)則，慢性期關(guān)節(jié)腔變窄，穿鑿樣骨質(zhì)缺損,診斷診斷要點(diǎn)中年以上男性第一跖趾關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石史，痛風(fēng)石血尿酸升高關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)穿鑿樣缺損滑囊液檢查有尿酸鹽結(jié)晶秋水仙堿的診斷性治療有效,診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.血尿酸>7mg（男性）或>6mg（女性） 2.痛風(fēng)石 3. 關(guān)節(jié)腔內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶組織內(nèi)有尿

17、酸鈉沉積 4.有兩次以上發(fā)作 5.有典型的關(guān)節(jié)炎發(fā)作（突然起病，夜劇晝輕，局限于下肢遠(yuǎn)端） 6.秋水仙堿治療48小時有效 以上有兩項符合即可診斷,鑒別診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎化膿性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)周圍蜂窩織炎假性痛風(fēng)銀屑病關(guān)節(jié)炎其他關(guān)節(jié)炎,治療 防治目的： 終止急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作 防止復(fù)發(fā) 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)尿酸結(jié)晶沉積引起的并發(fā)癥,一般治療控制體重，避免肥胖飲食避免飲酒，戒煙，

18、避免疲勞和受涼多飲水發(fā)作間期適當(dāng)運(yùn)動注意有無影響尿酸排泄的藥物積極治療與痛風(fēng)相關(guān)的疾病如高血脂，高血壓，冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名稱（mg/100g） >150 心臟 沙丁魚 酵母 貝類 75-150 肝 腎 鵝 鴿 75 蘆筍 鱸魚 牛肉 腦 蟹

19、 龍蝦 牡蠣 河蝦 豬肉 菠菜 少或無 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷類,,,,飲食結(jié)構(gòu) 高尿酸血癥與胰島素敏感性相關(guān)，傳統(tǒng)認(rèn)為，痛風(fēng)患者應(yīng)低嘌呤低蛋白飲食，但低嘌呤飲食往往是高碳水化合物和飽和脂肪酸，能降低機(jī)體胰島素的敏感性，不利于尿酸的排出。故有學(xué)者提出應(yīng)調(diào)整痛風(fēng)患者的飲食結(jié)構(gòu)，建議限制碳水化合物的攝入，按比例增加蛋白質(zhì)和

20、不飽和脂肪酸，提高胰島素的敏感性，促進(jìn)尿酸的排出,無癥狀期的治療目前意見不一一般應(yīng)進(jìn)行生活方式調(diào)整，定期復(fù)查若血尿酸仍大于8mg，尿尿酸>1100mg，或有家族史，則應(yīng)使用降低尿酸藥物，避免誘發(fā)因素,急性關(guān)節(jié)炎期治療 臥床休息 藥物： 秋水仙堿 解熱鎮(zhèn)痛藥 糖皮質(zhì)激素 急性期不宜用降尿酸藥物,秋水仙堿為首選藥物發(fā)作24小時內(nèi)服用療效最好， 24小

21、時后療效減低用法：0.5mg，每1小時一次，或1mg，每2小時一次，直至出現(xiàn)副作用或劑量達(dá)到6mg為止。每次0.5-1.0mg，每天3次，應(yīng)用2、3天也有效,秋水仙堿副作用大： 80%的患者在臨床完全緩解之前，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，因其有效劑量與中毒劑量相近。 長期服用可引起脫發(fā)、肌肉痛、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、癌癥。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。靜脈注射容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，目前臨床很少使用。

22、,非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥有較好的療效無并發(fā)癥的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可首選，特別適合于對秋水仙堿不耐受者，還可與秋水仙堿合用，增強(qiáng)止痛效果副作用：過敏反應(yīng)、消化過出血消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者也應(yīng)當(dāng)慎用,藥物： 消炎痛 布洛芬 奈普生 保泰松 扶他林 炎痛喜康 西樂花 美絡(luò)昔康,注意： 禁止同時服用兩種或多種

23、藥物 一旦癥狀減輕即逐漸減量，5-7天停用,糖皮質(zhì)激素具有迅速緩解作用停藥后癥狀易復(fù)發(fā)副作用多對秋水仙堿和解熱鎮(zhèn)痛藥無效或有禁忌時短期使用,用法：1.關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：適用于1－2個關(guān)節(jié)嚴(yán)重受累者 氟羥強(qiáng)的松龍 甲基強(qiáng)的松龍2.肌肉注射：適用于多個關(guān)節(jié)受累 氟羥強(qiáng)的松龍 氟美松3.口服：適用于病情輕者 強(qiáng)的松，初始劑量0.5/kg，此后每天5mg，口服不超過一周，停用或改用其他療法

24、4. ACTH 40U加入葡萄糖中靜滴,間歇期和慢性期的治療 目標(biāo)：預(yù)防急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作保護(hù)腎臟消除痛風(fēng)石方法：抑制尿酸合成加速尿酸排出,抑制尿酸生成的藥物別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成，還能增強(qiáng)促尿酸排泄藥的療效，兩藥可同時用劑量為每日0.2-0.6g，分次口服，維持量0.l-O.2g/d副作用：胃腸刺激，皮疹，骨髓抑制或肝損壞腎功能不全者劑量減半,促尿酸排泄的藥物主要是抑制近端小管對尿酸的