高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識解讀修訂

1、目 錄,中國HUA呈高流行、年輕化、男性高于女性、 沿海高于內(nèi)地趨勢,HUA是多種心血管危險因素及疾病的獨立危險因素,HUA治療前建議進行分型診斷，以利于藥物選擇,生活指導、避免引起HUA的因素是預防HUA的核心策略,痛風應嚴格控制SUA在360μmol/L以下，最好到 300μmol/L， 并長期維持),,,核心信息,對于無癥狀的HUA，建議應予以積極、分層治療,前 言,目 錄,HUA流行病學,HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的

2、趨勢，男性高于女性HUA有一定地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA患病率高與攝入過多高嘌呤食品以及大量飲用啤酒等因素有關,中華風濕病學雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學.2004年第6卷第6期：1083-1084,(%),HUA的危害,大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性

3、腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結果,HUA與代謝綜合征顯著正相關,美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加1。研究同時發(fā)

4、現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關2,3。,1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044；3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.,HUA對代謝病危害的相關機理（IR）,胰島素抵抗與血尿酸之間存在相互促進，相互影響的關系

5、HUA既是胰島素抵抗的原因也是胰島素抵抗的結果,,,,,SUA是糖尿病發(fā)生的強大而獨立危險因素,1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742；3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008,模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白,

6、HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素,SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素,對18個前瞻性隊列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風險(校正RR 1.41, 95% CI 1.23–0μmol/L，高血壓發(fā)生的1.58)SUA水平每增加60μmol/L相對危險增加13% (95% CI 1.06 –1.20),Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63:

7、102-110,研究ID,風險比(95%CI),HUA加重代謝綜合征與其互為因果,HUA是如下代謝綜合征的獨立危險因素： 2型糖尿病、高血壓HUA與如下代謝綜合征顯著相關： 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥,SUA可預測心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atherosclerosis, 2013, 226:220-2273.Atherosclerosis, 2011,

8、 219: 334-341,我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879 例男性和48,514 例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2 ±1.3 年。結果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳夯颊叩娜蛩劳觥⒖傂难苁录腿毖宰渲械莫毩⑽ｋU因素（TC85 mm Hg,無降糖和降壓用藥史）,HUA增加缺血性卒中的發(fā)生率,卒中發(fā)生率,Arthritis & Rhe

9、umatism (Arthritis Care & Research) 2009 Vol. 61, No. 7, 2009, pp 885–892,卒中發(fā)生率,男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80總體：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,,,,HUA增加糖尿病腎病的風險,入選2108例2型糖尿病患者研究證明：高尿酸可導致GFR降低以及蛋白尿

10、的產(chǎn)生，糖尿病腎病增加HUA是腎衰竭的顯著預測因素,如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良 (MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其腎小球濾過率(GFR)也降低（MDRD為GFR評估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：腎病飲食調(diào)整P＜0.05,SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素,血尿酸>392μmol/

11、L，發(fā)生慢性腎衰風險明顯增加：男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P=0.007) 女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P=0.01),Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,Q1-4組,SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素,2449例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強有力的預測因素

12、。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風險增加74%（95% CI 33–127%）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,HUA是痛風發(fā)生的根本原因,血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風的發(fā)生率為30.5%血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風的發(fā)生率僅為0.6%,Roddy and Doherty Arthritis Research

13、& Therapy 2010, 12:223,,,發(fā)生痛風的相對危險,痛風累計發(fā)病率（%）,無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療,由于應激反應，文獻報道有11%-49%的痛風患者急性期血尿酸水平正常1 ，急性期之后血尿酸水平明顯升高,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10) : 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,,血尿酸越低，痛風復發(fā)率

14、越低,267例有過＞1次發(fā)作史的痛風患者，血尿酸＜300μmol/L，痛風復發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L復發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:321–5.2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.. Arthritis Care &a

15、mp; Research. 2012; 64(10): 1431-1446,英國風濕協(xié)會痛風指南建議痛風控制目標為：血尿酸＜300μmol/L，以利于痛風石的溶解,,血尿酸越低，痛風石溶解越快,研究表明，SUA水平與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，將SUA保持在240μmol/L以下痛風石溶解速率最快。,（μmol/L),SUA濃度,痛風石溶解速度（mm/月）,Arthritis & Rheumatism Vol. 47, No

16、. 4, August 15, 2002, pp 356–360 DOI 10.1002/art.10511,目 錄,高尿酸形成原因,多基因遺傳變異，以腎小管排泄尿酸減少為主Down綜合征（Down syndrome)藥物：小劑量阿司匹林，利尿劑，環(huán)孢素代謝性疾?。禾悄虿⊥Y，乳酸中毒，甲減/甲亢呼吸性酸中毒，妊高癥,遺傳性酶缺陷飲食：造血組織疾?。汗撬柙錾约膊?，溶貧系統(tǒng)性疾?。恒y屑病藥物：細胞毒藥物等,排泄減少（90

17、%）,產(chǎn)生過多（10%）,高尿酸形成原因,HUA的診斷與分型標準,正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL),HUA的診斷標準,HUA的分型診斷,(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),目 錄,HUA的篩查和預防,關注和篩查高危人群高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史定期檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA避免各種危險因素:飲食因素

18、藥物因素 小劑量阿司匹林（每天服用<325mg），袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、環(huán)孢素-A、麥考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在腎小管的排泄從而升高SUA疾病因素 HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA,目 錄,HUA患者SUA的控制目標及治療起點,控制目標：SUA420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）,HUA的治

19、療,生活指導生活方式改變：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等改變生活方式同時也利于對伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患教，提高患者防治意識，提高依從性,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,薈萃分析顯示：即使經(jīng)過嚴格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或

20、使SUA降低60~90μmol/L,適當堿化尿液,當尿pH 6.0以下時，需堿化尿液。尿pH 6.2～6.9有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,積極治療與SUA升高相關的危險因素,積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的

21、同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,HUA的治療,避免長期使用可能造成尿酸升高的藥物權衡利弊后去除可能致尿酸升高藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素,,對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,痛

22、風的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達標？,否,是,SUA的控制目標：SUA最低控制目標為＜360μmol/L； ＜300μmol/L更有利于控制痛風的癥狀和體征,,HUA的治療路徑,每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：SUA<360μmol/L(痛風者<300μmol/L),無效,中華內(nèi)分泌代謝雜志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J En

23、docrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,降尿酸藥物的選擇,目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬隆：抑制腎小管尿酸-陰離子交換劑URAT1，抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸,Cleve Clinic J Med, 2002, 69:

24、 594-608.,密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應,別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原 HLA- B*5801密切相關中國漢族、泰國 基因陽性率6-10%，朝鮮族 12%，白人僅為2%2012年美國風濕病學會（ACR）建議：亞裔人群使用前，應行HLA- B*5801快速PCR檢測，陽性者禁用 最常見的是剝脫性皮炎，死亡率達20%~25%使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素,

25、Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,別嘌呤醇 —— 作用機制,結構和嘌呤類似——非選擇性抑制酶活性→ 影響其他嘌呤及嘧啶代謝。除了抑制黃嘌呤氧化酶（XO）之外，還抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類( 如:鳥嘌呤脫氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)。→ 導致不良反應較多，毒副作用比較大服用該藥的患者中，約有5%的患者不耐受，因為它的毒副作用

26、而終止治療，可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應嚴重，這其中的20%甚至死亡。 只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 需重復大劑量給藥維持較高的藥物水平→ 導致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。,別嘌呤醇,起始劑量≤100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量≤ 50mg/d每周可遞增50～100mg，一日最大量≤ 600mg肌酐清除率檢查腎功能：- Ccr<60ml/mi

27、n，推薦劑量為50mg-100mg/d- Ccr<15ml/min， 禁用,別嘌呤醇,用法,常見不良反應,1、過敏，重度過敏者禁用（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎，常致死）2、腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應用時應注意監(jiān)測。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細胞進行性下降停用。嚴重肝功能不全和明顯血細胞低下者禁用。3、對于特定的人群，如：韓國裔，同時有3級以上CKD；所有中國漢人、泰國裔，發(fā)生別嘌呤醇相關的嚴重過敏性

28、藥疹危險性增高,SFDA要求別嘌醇新版說明書改版,,以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重癥多形紅斑型（SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型,別嘌呤醇引起的皮疹,We need…,,新型降尿酸藥耐受性更好療效更優(yōu),服用別嘌呤醇患者中藥疹發(fā)生率1.5%-2%病死率：SJS: 5-10%; TEN: 30-40%服用別嘌呤醇是導致重癥藥疹

29、的最主要原因潛伏期比較長體內(nèi)代謝慢，老年患者因伴有不同程度的腎損害，該藥在體內(nèi)代謝時間長，易蓄積,別嘌呤醇 —— 不良反應,非布司他——作用機制,對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→ 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→ 不良反應 ↓ 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！?對輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→

30、對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,非布司他,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,降尿酸藥物對比,促排藥是降尿酸首選,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，與抑制尿酸生成藥別嘌醇相比，促尿酸排泄藥苯溴馬隆適用于更廣泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸,,降尿酸改善腎功能,入

31、選267例痛風病人，研究降尿酸治療對其腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，從而改善腎功能。,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,降尿酸延緩腎病發(fā)展,入選51例腎功能不全的HUA患者，分為聯(lián)合降尿酸治療組以及常規(guī)治療組，經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進程，維持患者腎功能穩(wěn)定性。,Am J Kidney

32、Dis .2006;47:51-59,與聯(lián)合降尿酸組相比，常規(guī)治療組一年后明顯有更多的患者腎功能惡化（p=0.015）,常規(guī)治療組（n=26）,聯(lián)合降尿酸組（n=25）,一年后患者腎功能情況,腎功能穩(wěn)定腎功能惡化腎衰,,,,,增加尿酸排泄的藥物-苯溴馬隆,適應證：,用法及用量：,原發(fā)性和繼發(fā)性HUA，痛風性關節(jié)炎間歇期及痛風石等。長期使用對腎臟無影響，可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者,成人50mg起始，每

33、日一次，早餐后服用約90%患者在1周內(nèi)降到360μmol/L，個別未達標者在此后2周 內(nèi)可增加劑量至75-100mg/天初始用藥前2周，注意堿化尿液，使尿液PH維持在6.2~6.9之間初期保持充足飲水1500~2000ml，以促進尿酸排泄,丙磺舒,用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項：不宜與水楊

34、酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者

35、使用。痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,尿酸酶（uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。

36、二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。,4. 聯(lián)合治療,如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充（在適應證下應用），如氯沙