腫瘤抑制基因p53的動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、當(dāng)細(xì)胞基因組的完整性受到威脅時(shí)，細(xì)胞的命運(yùn)在一定程度上取決于由p53腫瘤抑制蛋白所傳遞的信號(hào)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，p53蛋白可對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的各種刺激如γ射線、紫外線、電離輻射以及與具有氧化性的自由基反應(yīng)等各種理化因素造成的DNA損傷、組織缺氧等作出反應(yīng)，進(jìn)而激活并調(diào)節(jié)其下游基因，使細(xì)胞周期停滯，對(duì)受損的DNA進(jìn)行修復(fù)；如果當(dāng)DNA損傷過(guò)重而無(wú)法修復(fù)時(shí)，便會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。不論p53作出何種響應(yīng)，都有效地控制了細(xì)胞的無(wú)限增殖，從而達(dá)到抑制腫瘤生成的

2、目的。 癌基因Mdm2是腫瘤抑制基因p53的重要負(fù)調(diào)控子，對(duì)于調(diào)節(jié)p53的水平、維持生命體的穩(wěn)定起著極其重要的作用。P53可誘導(dǎo)Mdm2基因的表達(dá)，而Mdm2基因的表達(dá)產(chǎn)物Mdm2 蛋白又反過(guò)來(lái)對(duì)p53實(shí)施負(fù)調(diào)控，于是形成了一個(gè)基于蛋白水平的p53-Mdm2負(fù)反饋環(huán)。P53和Mdm2分別屬于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的兩個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，它們兩者之間所形成的負(fù)反饋環(huán)是該網(wǎng)絡(luò)的核心部分。本文研究的重點(diǎn)就是p53的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。 為簡(jiǎn)單起見(jiàn)，本

3、文只限于討論單個(gè)活細(xì)胞中p53的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，其主要工作體現(xiàn)在第三章和第四章。本文的研究工作從已有的p53三變量模型及其動(dòng)力學(xué)方程出發(fā)，得到方程定態(tài)的解析解—定點(diǎn)，利用非線性動(dòng)力學(xué)方法將非線性方程線性化，然后運(yùn)用線性穩(wěn)定性定理和羅斯-霍維茲判據(jù)分析了定點(diǎn)的穩(wěn)定性。為了使系統(tǒng)更容易地產(chǎn)生振蕩，并考慮到p53與Mdm2相互作用的一些細(xì)節(jié)問(wèn)題，我們?cè)谠瓉?lái)模型的基礎(chǔ)上引入了時(shí)間延遲，同時(shí)新增了兩個(gè)變量—具有活性的p53和信號(hào)。此外，為了控制p53

4、網(wǎng)絡(luò)的開(kāi)啟與閉合，我們又引入了DNA損傷開(kāi)關(guān)，從而建立了改進(jìn)模型。當(dāng)DNA沒(méi)有受到損傷時(shí)，p53網(wǎng)絡(luò)閉合，因此系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)；而當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，p53網(wǎng)絡(luò)被打開(kāi)，信號(hào)S被激活，系統(tǒng)就會(huì)以振蕩的形式對(duì)DNA損傷作出響應(yīng)。文章的最后，在一定的條件下我們將五個(gè)變量簡(jiǎn)化為了三個(gè)變量，即無(wú)活性的p53、Mdm2和信號(hào)S，因此得到了簡(jiǎn)化模型，而且簡(jiǎn)化模型也能夠很容易地產(chǎn)生極限環(huán)振蕩。通過(guò)對(duì)簡(jiǎn)化前后p53模型的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們具