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文檔簡介
1、肝纖維化是肝臟纖維組織過度沉積,細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellulaur matrix,ECM)合成大于降解的結(jié)果,是多種慢性肝病病情發(fā)展的共同病理基礎(chǔ)。進(jìn)展期肝纖維化可導(dǎo)致肝硬化,最終出現(xiàn)終末期肝病的臨床表現(xiàn)。目前仍認(rèn)為肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纖維化的中心環(huán)節(jié),在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用。 國外學(xué)者已證實(shí),肝臟局部存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin sy
2、stem,RAS)。探討RAS在肝纖維化形成過程中的作用已成為近年的研究熱點(diǎn)。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)是該系統(tǒng)中最主要的生物活性物質(zhì)。Ang Ⅱ在心、腎纖維化中的作用機(jī)理已經(jīng)逐步闡明,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)和Ang Ⅱ 1型受體拮抗劑(ARBs)在臨床已廣泛應(yīng)用于治療心、腎纖維化。目前研究發(fā)現(xiàn),Ang Ⅱ在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了多種病理生理作用,而且人類HSC上存在Ang Ⅱ 1型受
3、體(angiotensin Ⅱ typel receptor,ATlR),Ang Ⅱ通過作用于該受體發(fā)揮其生物學(xué)作用。慢性乙肝病毒感染可使肝臟受到長期持續(xù)性損傷, RAS系統(tǒng)持續(xù)激活,促使HSC活化、收縮和增殖,合成并分泌大量致纖維化生長因子,如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板源性生長因子(PDGF)等。這些生長因子又可促進(jìn)Ang Ⅱ的合成及分泌,最終導(dǎo)致肝纖維化的形成。 在我國,慢性乙型病毒性肝炎(簡稱慢性乙肝)是引起肝
4、纖維化甚至肝硬化的主要原因。本病在我國廣泛流行,是危害人民健康最嚴(yán)重的常見傳染病之一,其復(fù)雜的病理生理過程及臨床表現(xiàn)使臨床對肝組織病變活動程度判斷較難。目前對血清HBV DNA與肝臟病理分級、分期間關(guān)系的研究較多,但結(jié)果很不一致,血清HBV:DNA與ATlRmRNA之間關(guān)系的研究還未見報道。 目前尚無滿意的抗乙肝病毒治療方案,且單純抗病毒治療往往不能滿意地改善慢性肝病患者的癥狀,所以抗肝纖維化治療愈加重要。但目前抗肝纖維化治療仍
5、以活血化瘀類中藥為主,尚無有效抗肝纖維化西藥的研究報道。研究有效抗肝纖維化治療的西藥及方案可以填補(bǔ)抗纖維化治療的空白,對降低肝硬化發(fā)病率和死亡率具有重要意義。動物實(shí)驗(yàn)表明ACEIs和ARBs(如Losartan)有減輕或延緩肝纖維化形成的作用。但應(yīng)用于患者其確切的臨床效果如何,以及應(yīng)用此類藥物的理論依據(jù)都還需進(jìn)一步探討。 目的:目前國內(nèi)對人類肝組織中ATlR的研究還甚少,本研究通過對ATlR在不同階段慢性肝病患者肝組織表達(dá)規(guī)律的
6、研究,旨在為臨床應(yīng)用ARBs治療肝纖維化的可能性提供依據(jù)。通過對血清HBV DNA的定量檢測,探討HBV病毒載量與ATlRmRNA及肝纖維化分期的關(guān)系。 方法:收集2007年1月-2008年1月在我院消化內(nèi)科因慢性乙肝病毒感染行肝組織穿刺術(shù)的活檢標(biāo)本42例,術(shù)中所取肝膽外科慢性乙肝肝硬化患者的肝組織標(biāo)本13例,及同期因肝血管瘤行肝葉切除的正常肝組織12例,共67例。67例患者均在肝穿或手術(shù)前后2日內(nèi)抽取空腹靜脈血4ml并分離血清
7、。根據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》中慢性肝炎的纖維化分期標(biāo)準(zhǔn),將入選病例分為:S0-1組、S2-4組、晚期肝硬化組及正常對照組。采用石蠟切片,對肝組織進(jìn)行HE染色及Masson染色,在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行病理分級。用免疫組織化學(xué)法(Immunohistochemistry,IHC)及凝膠電泳半定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法(Reverse transcription,RT-PCR)法,檢測慢性乙肝病毒感染者及正常對照者肝組織中ATlR的表達(dá)。
8、用熒光定量PCR法對血清HBV DNA進(jìn)行定量檢測。 結(jié)果: 1.肝組織中ATlR免疫陽性細(xì)胞表達(dá)免疫組化結(jié)果顯示ATlR陽性染色為胞漿型,呈黃色或棕黃色。陽性細(xì)胞主要位于竇周Disse間隙,呈橢圓形或不規(guī)則形,可見其突起伸入肝細(xì)胞之間,多散在或成團(tuán)狀分布,隨纖維化加重其表達(dá)明顯增多。S0-1組、S2-4組、晚期肝硬化各組均有陽性細(xì)胞表達(dá),ATlR在正常肝組織表達(dá)微弱或無表達(dá)。 與正常對照組相比,S0-1組、S2
9、-4組和晚期肝硬化患者肝組織中ATlR的陽性表達(dá)增多有顯著差異(P<0.01):S0-1組與正常對照組比較無明顯差異(P>0.05);S0-1組與S2-4組比較有顯著差異(P<0.01);S0-1組與晚期肝硬化組比較有顯著差異(P<0.01);S2-4組與晚期肝硬化組比較有明顯差異(P<0.05)。 2.肝組織中ATlRmRNA的表達(dá)與正常對照組相比,S0-1組、S2-4組和晚期肝硬化患者肝組織中ATlRmRNA的表達(dá)量增高,差
10、異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);S0-1組與正常對照組比較無明顯差異(P>0.05);S0-1組與S2-4組比較有顯著差異(P<0.01);S0-1組與晚期肝硬化組比較有顯著差異(P<0.01);S2-4組與晚期肝硬化組比較有顯著差異(P<0.01)。 3.對血清HBV DNA含量及肝組織纖維化分期進(jìn)行相關(guān)性分析血清HBV DNA含量與肝組織纖維化分期之間無相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為-1.140,P>0.05。 4 對血清HBV
11、 DNA及肝組織中ATlRmRNA進(jìn)行相關(guān)性分析血清HBV DNA含量與ATlRmRNA之間無相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為-0.014,P>0.05。 結(jié)論: 1.ATlR及ATlRmRNA在正常肝組織中只微弱表達(dá)或不表達(dá),在纖維化及硬化肝組織中表達(dá)高度上調(diào),且其表達(dá)強(qiáng)度與纖維化分期密切相關(guān)。從而認(rèn)為RAS系統(tǒng)的AngⅡ及ATlR在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中起了重要作用。 2.血清HBV DNA含量與肝組織纖維化分期之間無明顯
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