槐定堿緩釋微球的制備與評(píng)價(jià).pdf

1、目的：基于苦豆子主要有效成分之一——槐定堿對(duì)肺癌的療效特點(diǎn)及其現(xiàn)有產(chǎn)品的不足，本研究采用簡(jiǎn)便的乳化-溶劑蒸發(fā)法制備聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微球，并逐步優(yōu)選處方工藝，以期獲得形態(tài)圓整、粒徑介于7～30μm之間、載藥量包封率較高、緩釋及肺靶向性能良好的槐定堿-PLGA微球。為載水溶性藥物的微粒制劑、肺靶向長(zhǎng)效制劑的設(shè)計(jì)與研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
　　方法：建立槐定堿高效液相（HPLC）含量測(cè)定方法，采用搖瓶法測(cè)定其在不同溶劑中的溶解度

2、。應(yīng)用乳化-溶劑蒸發(fā)法制備載槐定堿的PLGA緩釋微球，以微球的成型性、粒徑大小及其分布、載藥量與包封率、體外釋放度等為指標(biāo)，系統(tǒng)考察內(nèi)外相溶劑性質(zhì)、添加劑、加藥量、固含物濃度、相體積比、PLGA種類、外O相藥物含量等因素對(duì)微球特性的影響；經(jīng)單因素試驗(yàn)法逐步優(yōu)化處方工藝，并對(duì)所得槐定堿微球進(jìn)行體外表征與體內(nèi)初步評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果：1.所建立的槐定堿HPLC含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、穩(wěn)定，在20~400μg/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，最

3、低定量限為16.8μg/ml?；倍▔A在水與二氯甲烷中極易溶解，在其他有機(jī)溶劑（乙酸乙酯、丙酮、二氧六環(huán)）中易溶；但在液體石蠟和橄欖油中略溶，在石油醚與正己烷中微溶。
　　2.應(yīng)用O/W乳化-溶劑蒸發(fā)法所得槐定堿微球形態(tài)均圓整。其中O相有機(jī)溶劑種類對(duì)微球形態(tài)大小無明顯影響，但W相PVA濃度、pH或滲透壓以及內(nèi)W相或添加劑的引入均對(duì)微球形態(tài)大小有一定影響。然而上述處方工藝因素的改變均無法獲得載藥量與包封率較理想的槐定堿微球。
　

4、　3.應(yīng)用O/O乳化-溶劑蒸發(fā)法可制得形態(tài)圓整的槐定堿微球。其中改變內(nèi)外O相溶劑、固含物濃度、內(nèi)外O相比例、理論載藥量的改變，以及藥物飽和外O相時(shí)，均顯著影響微球形態(tài)大??；而十二酸和固化相的加入、PLGA種類的改變對(duì)微球形態(tài)大小影響不明顯。O/O法所得微球載藥量與包封率均較高，其中外 O相或 PLGA的改變對(duì)微球載藥量與包封率有明顯提高，當(dāng)外 O相被藥物飽和時(shí)尤為顯著，可達(dá)14.02±0.24％和70.12±1.18%。經(jīng)單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)一

5、步優(yōu)化所得最佳 O/O法處方工藝為：以PLGA-COOH為載藥材料、固含物濃度和理論載藥量均為10%、以乙腈/二氯甲烷（9/1）為內(nèi)O相，外O相加入槐定堿飽和。最佳處方所得微球圓整、粒度均勻，包封率可達(dá)66.98±0.48%，體外釋放突釋較低（4 h僅為16.56%），緩釋特征明顯。
　　4.槐定堿微球圓整，表面光滑，粒度均勻，平均粒徑為17.16±3.94μm，載藥量為6.52±0.15%，包封率可達(dá)到65.24±1.47，可持

6、續(xù)緩慢釋藥14 d。DSC、XRD及FTIR測(cè)定結(jié)果表明槐定堿被PLGA包載并高度分散于聚合物骨架中。與普通注射液相比，槐定堿微球經(jīng)靜脈注射后顯示出明顯的肺靶向特征。
　　結(jié)論：各處方工藝因素對(duì)載槐定堿緩釋微球的性能均有不同程度的影響、且存在復(fù)雜的相互作用。采用乳化溶劑蒸發(fā)法制備槐定堿微球時(shí)，O/O法顯著優(yōu)于 O/W法，所得微球圓整、粒徑小而均勻，載藥量與包封率較高，且具有良好的緩釋及肺靶向效果。這將有助于提高槐定堿的抗肺癌療效，