2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、近些年來,一類存在于細(xì)胞內(nèi)的金屬蛋白酶作為腫瘤治療的有效靶點(diǎn)而聞名,它因?yàn)槟苁菇M蛋白賴氨酸殘基發(fā)生去乙?;幻麨榻M蛋白去乙?;?HDAC),HDAC在染色體結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控過程中扮演著重要角色。實(shí)際上,HDAC是一類廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶家族,到目前為止,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了四個亞型共18種HDAC。HDAC和其逆功能酶組蛋白乙?;D(zhuǎn)移酶(HAT)能夠共同調(diào)控染色體的形態(tài)和DNA的表達(dá),HDAC的表達(dá)和功能失調(diào)會導(dǎo)致機(jī)體各種

2、各樣的病變,癌癥是其中最為常見的疾病之一。通過抑制HDAC能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的過度增殖并促進(jìn)其自然凋亡。因此,組蛋白去乙?;敢种苿┑难邪l(fā)已然成為腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)的最熱門研究內(nèi)容之一。
  隨著計算技術(shù)的飛速發(fā)展,其在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用也逐漸普遍起來。本課題組結(jié)合基于配體和基于受體的計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法,通過虛擬篩選技術(shù),從商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫中尋找到具有HDAC抑制活性的苗頭化合物,并通過基于生物電子等排原理的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化,發(fā)

3、現(xiàn)了具有較好開發(fā)前景的結(jié)構(gòu)骨架D。骨架D以經(jīng)典的異羥肟酸作為鋅離子螯合基團(tuán),以苯胺作為linker結(jié)構(gòu),通過對表面識別區(qū)域的苯甘氨酸的胺基進(jìn)行衍生化可以產(chǎn)生不同的HDAC抑制劑。本課題通過對骨架D進(jìn)行衍生化,共合成了4個系列30個化合物。其中N系列采用脲基作為連接基團(tuán)將不同取代的苯環(huán)與骨架D連接,期望脲基能夠與HDAC蛋白結(jié)構(gòu)表面的極性氨基酸通過氫鍵作用增強(qiáng)抑制劑與蛋白的結(jié)合能力;R系列化合物用肉桂酰胺代替苯甲酰胺結(jié)構(gòu)以延長抑制劑的li

4、nker部分的長度,以探討不同的linker長度對抑制劑抑制能力的影響;P系列化合物將先導(dǎo)化合物D3中的萘環(huán)替換為其它芳雜環(huán)以探討它們對HDAC抑制活性的影響;X系列化合物以仲胺作為連接基團(tuán)以改善其脂水分配系數(shù),使其更容易被跨膜吸收。我們完成了所有目標(biāo)化合物的合成工作,并通過電噴霧質(zhì)譜,核磁共振等手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。
  我們對目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的生物活性評價,其中大部分的N系列化合物對HDAC都具有較好的抑制效果,部分化合

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