(S)-2-苯基-2-(苯磺酰胺)乙酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑难邪l(fā).pdf

1、表觀遺傳修飾，包括DNA和組蛋白的修飾，在正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞的過程中起著極其重要的作用，對腫瘤的預(yù)防檢測和治療都有著極其重要的意義。其中，組蛋白去乙?；?HDACs)通過催化染色體組蛋白賴氨酸殘基N端的去乙?；?，使DNA與組蛋白緊密結(jié)合，從而抑制基因的表達(dá)來發(fā)揮其表觀遺傳學(xué)功能。目前，在人體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了18種HDACs亞型。由于不同亞型的HDACs的作用靶點及生物活性大不相同，研發(fā)高效、低毒的亞型選擇性HDAC抑制劑(HDAC

2、Is)已成為國內(nèi)外表觀遺傳領(lǐng)域的抗腫瘤藥物研究熱點之一。
　　大部分的HDACIs可以用一種藥效團模型來描述，該藥效團模型包括三個必需結(jié)構(gòu):能夠深入活性位點的Zn2+螯合基團(ZBG);能夠與活性位點表面的疏水性氨基酸殘基穩(wěn)固結(jié)合的表面識別區(qū)域（Cap）;能夠?qū)BG和Cap連接起來的疏水性長鏈(Linker)。迄今為止，越來越多的新型HDACIs被合成或從天然產(chǎn)物中分離并形成一個龐大的化合物庫，許多也進(jìn)入了不同的臨床研究階段。其

3、中有四個HDACIs已被美國食品藥品監(jiān)局管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其中三個屬于異羥肟酸類HDACIs。此外，ClassⅠ選擇性抑制劑西達(dá)本胺(CS055)也被我國FDA批準(zhǔn)上市用于治療復(fù)發(fā)或難治型外周T細(xì)胞淋巴瘤。
　　隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)含有分支的Cap group可加強HDACI與活性位點表面氨基酸殘基的疏水性作用，此類化合物大多具有良好的HDACs抑制活性，有些還可以增強化合物的亞型選擇性。在本課題組的前期工作中

4、設(shè)計合成了三類含有L-苯甘氨酸類Cap group的HDACIs，它們均表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。本研究課題將以上研究成果結(jié)合Daniel Delorme和Ivars Kalvinsh等人的發(fā)現(xiàn)，以磺酰胺連接N-羥基肉桂酰胺作為linker和ZBG，設(shè)計合成了一系列以L-苯甘氨酸衍生物作為Cap group的異羥肟酸類HDACIs，并且研究分支型Cap上不同取代基對HDACs抑制活性和亞型選擇性的影響。
　　在本論文研究中，我

5、們共設(shè)計合成20個新型化合物，結(jié)構(gòu)均經(jīng)過高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜等手段確證。我們以SAHA和PXD101為陽性對照藥對目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步抗腫瘤活性研究和構(gòu)效關(guān)系評價。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)目標(biāo)化合物都表現(xiàn)出了與對照藥SAHA相當(dāng)?shù)拿敢种苹钚?，其?0k，10r和10s對HDACs的抑制活性優(yōu)于SAHA，并與PXD101相當(dāng)。同時，這幾個化合物也表現(xiàn)出了一定體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，雖然與對照藥SAHA處于同一數(shù)量級，但是距離對照藥PXD101