膽堿酯酶抑制劑中毒致循環(huán)衰竭和心律失常及賓賽克嗪救治作用的研究.pdf

1、目的:我國(guó)是國(guó)際范圍內(nèi)使用有機(jī)磷農(nóng)藥最多的國(guó)家，同時(shí)在現(xiàn)代化學(xué)戰(zhàn)和恐怖襲擊中，使用最多、毒性最強(qiáng)、殺傷力最大的是有機(jī)磷類神經(jīng)毒劑[1]。而膽堿酯酶抑制劑(ChEI)類神經(jīng)毒劑致死的三大原因是呼吸衰竭、循環(huán)衰竭和腦功能紊亂。其中，呼吸衰竭和腦功能紊亂可用人工呼吸及苯二氮卓類藥物有效控制。但中毒后出現(xiàn)的循環(huán)衰竭是一種惡性循環(huán)衰竭，此時(shí)血壓對(duì)升壓藥失去有效反應(yīng)，同時(shí)還伴有重度的房室傳導(dǎo)阻滯、Q-T間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等惡性心律失常，可導(dǎo)致

2、病情惡化和猝死，因而成為臨床救治失敗的主要原因之一。
　　 目前，臨床上最常用的ChEI中毒救治藥物是M受體拮抗劑--阿托品，但阿托品僅具有抗M受體作用，而無抗N受體作用。在有機(jī)磷中毒患者的臨床使用中，阿托品的救治劑量較難掌握，易出現(xiàn)阿托品中毒，因此治療效果欠佳。而賓賽克嗪是一種兼具拮抗M受體和N受體作用的新型抗毒藥物，前期研究發(fā)現(xiàn)，它能同時(shí)拮抗膽堿M受體和N受體，對(duì)ChEI中毒導(dǎo)致的循環(huán)衰竭立即用藥，取得了滿意的治療效果，有效

3、提高了中毒動(dòng)物的存活率。臨床上ChEI中毒時(shí)，情況往往十分復(fù)雜，常錯(cuò)過了最佳的搶救時(shí)機(jī)，使全身多系統(tǒng)產(chǎn)生M樣和N樣中毒癥狀，并發(fā)多臟器功能障礙(MODS)甚至多器官衰竭(MOF)[5]；而在ChEI嚴(yán)重中毒后，循環(huán)衰竭和呼吸衰竭這兩種嚴(yán)重的致死因素常常并存，并相互加重[2]，增加了死亡率和搶救難度。本研究模擬臨床上ChEI中毒后發(fā)生循環(huán)衰竭、惡性心律失常的情況下，觀察賓賽克嗪對(duì)其救治作用，為臨床救治提供理論依據(jù)。
　　 方法:<

4、br>　　 實(shí)驗(yàn)1、7只雜種雄性犬，以戊巴比妥鈉麻醉后，行人工正壓呼吸。分離暴露左右股動(dòng)脈及一側(cè)股靜脈，分別將導(dǎo)管置入左心室、股動(dòng)脈及股靜脈，通過八導(dǎo)電生理記錄儀，連續(xù)記錄心功能及動(dòng)脈壓變化。再用梭曼累積染毒，方法為每次肌肉注射1/3 LD梭曼(1LD=10μg/kg)，每10 min追加1次。以平均動(dòng)脈血壓降至45 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，以PaO2<60 mmHg，PaCO2>50 mmHg，SO2<90％為呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)，循環(huán)衰竭維持約2

5、-5 h后用賓賽克嗪0.1 mg/kg靜脈注射進(jìn)行搶救。
　　 實(shí)驗(yàn)2、21只Wistar♂大鼠，體重300±30g。隨機(jī)分為3組：即vx染毒后采用賓賽克嗪1mg/kg(A組)、2mg/kg(B組)和阿托品2mg/kg(C組)肌肉注射救治組，每組7只。以3％戊巴比妥鈉腹腔麻醉。氣管插管連接小動(dòng)物呼吸機(jī)。分離頸總動(dòng)脈，將導(dǎo)管置入左心室，通過八導(dǎo)電生理記錄儀記錄心功能。分離一側(cè)股動(dòng)脈，將導(dǎo)管導(dǎo)入記錄動(dòng)脈血壓變化。采用維?？怂? vx

6、)累積染毒，方法為先給予肌肉注射1 LDvx(LD=30μg/kg)，再依次給予1/2 LDVX，每10min追加1次，以平均動(dòng)脈血壓降至60mmHg為標(biāo)準(zhǔn)開始搶救；動(dòng)物達(dá)到循環(huán)衰竭標(biāo)準(zhǔn)1min，出現(xiàn)典型的惡性心律失常后開始救治，分別用賓賽克嗪1mg/kg、2mg/kg、阿托品2mg/kg-次性肌肉注射給藥。救治后觀察30min。
　　 結(jié)果:
　　 1、在呼吸機(jī)正壓通氣情況下，梭曼累積染毒(2LD左右)約1h時(shí)，犬出現(xiàn)

7、呼吸衰竭。PaO2和SaO2顯著降低(P<0.01)，PaCO2顯著升高(P<0.01)。平均染毒(4LD左右)約2h時(shí)，MAP低于45 mmHg，達(dá)到了循環(huán)衰竭標(biāo)準(zhǔn)。其后，由于停止給予梭曼，動(dòng)物的各呼吸指標(biāo)都有恢復(fù)的趨勢(shì)，但PaCO2、PaCO2和SaO2仍反映動(dòng)物處于呼吸衰竭狀態(tài)。循環(huán)衰竭后犬的心率和血壓在衰竭水平上維持一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。在犬發(fā)生循環(huán)衰竭后2-3 h，心臟的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生了顯著改變。心率由染毒前的170±19次/m

8、in降低到染毒后5h時(shí)的22±6次/min(n=4-7)。同時(shí)100％出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，部分P波消失，出現(xiàn)室性逸搏，結(jié)性心律；T波高聳，波峰尖銳。血液中CK-MB和LDH水平顯著增加(P<0.05)，提示心臟嚴(yán)重受損。
　　 在梭曼致犬中毒發(fā)生循環(huán)衰竭后2-3 h，給予賓賽克嗪0.1 mg/kg靜脈注射進(jìn)行搶救，犬的心率、血壓和心功能各項(xiàng)指標(biāo)在1-3 min內(nèi)迅速恢復(fù)，脫離了循環(huán)衰竭狀態(tài)；57.1％的犬在3-5 min恢復(fù)竇性心

9、律，心率增加，房室傳導(dǎo)阻滯消失，心電圖T波可基本恢復(fù)正常。在賓賽克嗪搶救后1h，犬的心率、血壓和各項(xiàng)心臟功能維持穩(wěn)定，未再出現(xiàn)心律失常。同時(shí)血?dú)夥治鎏崾救撾x了呼吸衰竭狀態(tài)，但血液中CK-MB和LDH在救治后無顯著恢復(fù)。
　　 2、VX染毒致大鼠循環(huán)衰竭發(fā)生后，我們也觀察到HR和MAP都顯著降低(P<0.01)。大鼠在麻醉狀態(tài)下，心電圖在未染毒前均為正常竇性心律，P波直立，心率在390次/分左右。在染毒過程中，心率減慢，100％

10、出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，P波雙向倒置甚至消失，室性逸搏，結(jié)性心律。
　　 A組和B組在救治后0.5min時(shí)，HR和MAP均脫離循環(huán)衰竭水平(P<0.05，P<0.01)。A組在1min時(shí)有4只(57.1％)大鼠恢復(fù)正常竇律，B組在1min時(shí)均無房室傳導(dǎo)阻滯，6例大鼠全部正常竇律，P波直立，僅1例有P波倒置。2min時(shí)均恢復(fù)正常的竇性心律。
　　 C組在救治后0.5min時(shí)，HR和MAP較循環(huán)衰竭時(shí)均無改善(P>0.05)，在1

11、 min時(shí)HR較循環(huán)衰竭時(shí)有差異(P<0.05)，2min時(shí)有顯著改善(P<0.01)。MAP在1 min時(shí)有顯著提高(P<0.01)。心電圖顯示在3min時(shí)才全部恢復(fù)正常。
　　 結(jié)論:賓賽克嗪既有抗M作用又有抗N作用，可顯著對(duì)抗梭曼累積染毒所致的犬進(jìn)行性循環(huán)衰竭和呼吸衰竭。在中毒的后期還可對(duì)抗失敏N受體對(duì)M受體功能的易化作用，有利于減輕M樣毒性反應(yīng)。并能較阿托品迅速而有效的糾正嚴(yán)重心律失常，且藥量小于阿托品，也能達(dá)到良好效果