喜樹堿類衍生物抗癌活性的QSAR-QSPR研究.pdf

1、喜樹堿(Camptotheein，簡寫為CPT)，是落葉喬木喜樹(eamptotheein aeunate Denee)的根、皮、莖和種子中的一種提取物。它是拓撲異構(gòu)酶I(ToP-I)的專屬性抑制劑，通過與ToPo I-DNA可裂解復(fù)合物可逆結(jié)合，形成CPT-ToPo I-DNA三元復(fù)合物而抑制了DNA的解旋，導(dǎo)致癌細胞的死亡，因而具有高效的抗癌活性。系統(tǒng)地研究喜樹堿分子結(jié)構(gòu)上的變化對其抗癌活性的相關(guān)關(guān)系，構(gòu)建出分子結(jié)構(gòu)與其生物活性之間

2、的定量相關(guān)模型，從而可為尋找新的高效安全的抗癌藥物提供理論依據(jù)，因此本文研究是有意義的。
　　本文選取了47種具有抗癌活性的喜樹堿類衍生物分子，采用HyPerchem7.0軟件繪出其結(jié)構(gòu)，并用分子力場中的MM+和PM3法對化合物進行幾何優(yōu)化，得到所有分子的較為準(zhǔn)確的理論優(yōu)勢構(gòu)型。在此基礎(chǔ)上進行 AM1半經(jīng)驗量子化學(xué)計算。選取計算的量子化學(xué)參數(shù)都是與喜樹堿類化合物藥物活性相關(guān)的，包括核一核排斥能EHP、分子總能量Et、分子偶積矩D、

3、最高占據(jù)分子軌道能級EHoMO、最低未占分子軌道能級ELuMO、二能級差DEHL、分子表面積S、分子體積V、正辛醇一水分配系數(shù)logP、摩爾折射率 MR、分子極化率 Pol，分子母環(huán)骨架各原子的凈電荷Qi(I為原子序號)、取代基與母環(huán)相連第一個原子的凈電荷，取代基的表面積SX，取代基的折射率MRX，取代基疏水常數(shù)logPx，取代基分子量MassX等。采用IC50倒數(shù)的負對數(shù)作為喜樹堿類衍生物的藥物活性參數(shù)，IC50是在足夠的拓撲異構(gòu)酶存

4、在情況下使DNA裂解一半所需要的最小藥物濃度。
　　在定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模研究中，使用常規(guī)的逐步回歸方法和新興的計算方法，如徑向基人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RBF）和最小二乘支持向量機（LSSVM）等方法。
　　通過逐步回歸分析，選擇得出了logP、DIP O、ELUMO、DELH、Qdring等等五個因素變量與喜樹堿類衍生物的藥物活性有顯著的相關(guān)關(guān)系，而且符合結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮生物效應(yīng)的共同特征模型?；貧w模型內(nèi)外部檢驗合格，說明模型穩(wěn)

5、定，有較好的預(yù)測能力，揭示分子結(jié)構(gòu)與其生物活性的相關(guān)關(guān)系，具有實際意義。
　　使用主成分-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)組合建模，即以主成分作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入。主成分分析方法對變量進行壓縮，采用四個主成分，其方差貢獻率達到96.064％，因此可以解釋喜樹堿類衍生物活性大部分信息。從徑向基網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測能力看，網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練預(yù)測誤差幾乎為0，而網(wǎng)絡(luò)對獨立檢測集仿真預(yù)測略高。總體上看，徑向基網(wǎng)絡(luò)具有較好的數(shù)值逼近能力，預(yù)測準(zhǔn)確性高。
　　將量子化學(xué)方法和支持向

6、量回歸(SVR)算法相結(jié)合,比較系統(tǒng)地總結(jié)了喜樹堿類衍生物與其分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的關(guān)系。比較結(jié)果可以看出，支持向量機的預(yù)測性優(yōu)于逐步回歸和徑向基人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。支持向量機方法屬于“機器學(xué)習(xí)”方法，只要有若干學(xué)習(xí)樣本，就可以利用支持向量機方法預(yù)測該類化合物的藥效活性。本工作結(jié)果再次表明：即使對于線性相關(guān)的樣本集，利用支持向量回歸模型仍然能夠得到推廣能力更好的定量預(yù)報模型，支持向量機因其特有的建模優(yōu)越性將越來越受到各學(xué)科領(lǐng)域的重視，具有很好的應(yīng)用前