膽酸偶聯(lián)喜樹堿新衍生物的合成及生物活性測(cè)定.pdf

1、本文以喜樹堿為細(xì)胞毒素集團(tuán)，膽酸為癌細(xì)胞識(shí)別集團(tuán)合成了16個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的膽酸偶聯(lián)喜樹堿新衍生物，并通過(guò)IR、H1NMR、LC-MS方法確認(rèn)了化合物結(jié)構(gòu)。
　　目標(biāo)是為了進(jìn)一步降低新合成喜樹堿類化合物的毒性，增強(qiáng)的血漿中的穩(wěn)定性，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性及抗腫瘤活性，并測(cè)試不同連接鏈和連接不同膽酸對(duì)喜樹堿新衍生物活性的影響，尋求最佳的組合方式，我們?cè)谇捌谝幌盗泄ぷ鞯幕A(chǔ)上，利用酯鍵、酰胺鍵將四種膽酸通過(guò)四種鏈偶聯(lián)至喜樹堿的10位和20位上

2、，共合成了十六個(gè)膽酸偶聯(lián)喜樹堿類化合物，使用的合成方法周期短，反應(yīng)得率高。
　　對(duì)新合成膽酸偶聯(lián)喜樹堿類化合物的體外抗腫瘤活性檢測(cè)結(jié)果顯示，在20位引入膽酸的新衍生物表現(xiàn)出了對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞較好的抑制性;對(duì)肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出接近喜樹堿的活性，其中G4的IC50值僅為喜樹堿的五分之一;對(duì)乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出比肝腸癌細(xì)胞明顯差的抑制性活性。喜樹堿對(duì)三種癌細(xì)胞抑制活性接近，這體現(xiàn)出了喜樹堿與膽酸鏈接后具備了對(duì)細(xì)胞的選擇性。另外連接鏈的不同，及膽酸的

3、不同都對(duì)新衍生物的抗腫瘤活性表現(xiàn)出了影響。
　　選取E2進(jìn)行肝癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞熒光成像實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示只在肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)熒光，并且隨著藥物濃度的增加，肝細(xì)胞中熒光亮度變大，這體現(xiàn)出藥物對(duì)肝細(xì)胞的靶向性及濃度依賴性。
　　H22移植的小鼠體內(nèi)抑制腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物G4的體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照10-羥基喜樹堿，并且20位引入膽酸的新衍生物毒性明顯降低。
　　在小鼠血清中考察了所得化合物的內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性。