脫氧膽酸衍生物的合成、表征及其抗癌活性研究.pdf

1、脫氧膽酸又名去氧膽酸，屬于三萜類有機(jī)化合物，在自然界中分布廣泛，并顯示出多種生物活性，如:治療肝病和膽結(jié)石、抑菌、抗瘧、抗血管生成等，尤以其防癌、抗癌作用受到重視。目前大多數(shù)抗癌藥物都對(duì)肝臟有不同程度的損傷。癌癥的化學(xué)治療尚缺少一種既能夠抗癌、又能夠保護(hù)正常肝細(xì)胞的藥物，而脫氧膽酸則有望彌補(bǔ)這一缺陷?？茖W(xué)工作者在藥物篩選中獲得了不少活性較好的膽酸類化合物及其衍生物，但對(duì)脫氧膽酸的關(guān)注較少。因此，我們?cè)诿撗跄懰岬慕Y(jié)構(gòu)中引入氨基酸和部分雜環(huán)

2、化合物，以期得到抗癌活性好、生物利用度高、副作用少的脫氧膽酸衍生物。
　　本論文的研究主要分為三部分:
　　第一部分:對(duì)脫氧膽酸等膽酸類化合物及其衍生物進(jìn)行了綜述，列舉了其藥理作用及在分子識(shí)別和高分子材料化學(xué)方面的應(yīng)用，并展望了發(fā)展前景;
　　第二部分:脫氧膽酸氨基酸、哌嗪、嗎啉衍生物的設(shè)計(jì)、合成與表征，共設(shè)計(jì)合成了40種新化合物，具體如下:
　　1.對(duì)脫氧膽酸C-24位羧基進(jìn)行甲酯化，然后將脫氧膽酸C-3位羥基

3、與氨基被Ⅳ-芴甲氧羰基(Fmoc)保護(hù)的7種氨基酸的羧基偶聯(lián)，去掉Fmoc保護(hù)基，得到14種氨基酸衍生物(DA-2(a～g)、DA-3(a～g));
　　2.將脫氧膽酸甲酯C-3位羥基進(jìn)行保護(hù)，再將酯基還原成醇，然后與氨基被Fmoc保護(hù)的7種氨基酸的羧基偶聯(lián)，去掉Fmoc保護(hù)基，得到16種氨基酸衍生物(DA-4～5、DA-6(a～g)、 DA-7(a～g));
　　3.在脫氧膽酸甲酯C-3位羥基引入丁二酸連接片段，與N-叔丁

4、氧羰基哌嗪和嗎啉偶聯(lián)，去掉哌嗪的Boc保護(hù)基，得到4種雜環(huán)化合物衍生物(DA-8、9(a～b)、10）;
　　4.將脫氧膽酸甲酯C-3位羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酰氧基后再轉(zhuǎn)化為疊氮基，得到2種脫氧膽酸衍生物(DA-11～12);
　　5.在將脫氧膽酸甲酯C-3位羥基進(jìn)行保護(hù)后，使其酯基水解為羧基，或使其C-12位羥基氧化為羰基，然后將羰基化產(chǎn)物的酯基水解為羧基，或直接去掉C-3位羥基保護(hù)基，得到4種脫氧膽酸衍生物(DA-13～16);