8-B-cAMP與NGF對(duì)腦缺血再灌注大鼠Nogo-A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生的影響.pdf

1、分類(lèi)號(hào)U D C辜卞斜技大署博士學(xué)位論文8 ．B ．c A M P 與N G F 對(duì)腦缺血再灌注大鼠N o g o ．A 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及神經(jīng)再生的影響申請(qǐng)人姓名：常麗英指導(dǎo)教師：張?zhí)K明教授學(xué)科專(zhuān)業(yè)：神經(jīng)病學(xué)研究方向：腦血管疾病論文起止時(shí)間：2 0 0 4 年2 月至2 0 0 6 年4 月同濟(jì)醫(yī)學(xué)院研究生部二0 0 六年四月密級(jí)年中科鹽太暈帕精匹葷I 寶博士擘任話(huà)點(diǎn)骨神經(jīng)) 進(jìn)行預(yù)損傷，l 或2 周后切斷脊髓背柱軸突，則中樞突有一個(gè)顯著的再

2、生。這種再生的促進(jìn)也是通過(guò)提高c A M P 水平激活P K A 依賴(lài)的途徑，直接增加外源性c A M P 的水平也能促進(jìn)脊髓中樞突的再生。2 、P K C ／R h o A 信號(hào)途徑：P K C ／R h o A 信號(hào)途徑對(duì)再生起抑制／排斥的作用。髓鞘抑制劑和C S P G s 生長(zhǎng)抑制因子可能是通過(guò)刺激P K C 的酶活性來(lái)起作用的，P K C 和R h o A 的激活意味著生長(zhǎng)錐的塌陷和神經(jīng)突的回縮。體外的研究發(fā)現(xiàn)，髓鞘抑制劑以N

3、 g R 和p 7 5 N T R 依賴(lài)的方式激活P K C ／R h o A ，阻斷這個(gè)途徑則能夠促進(jìn)神經(jīng)元在髓鞘抑制劑中的再生。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子還可能通過(guò)與髓鞘抑制劑競(jìng)爭(zhēng)受體而減少R h o 的激活，從而促進(jìn)再生。在神經(jīng)元的生長(zhǎng)抑制中c A M P 和R h o 信號(hào)之間的關(guān)系尚不清楚，但在其它系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，P K A 能夠磷酸化R h o ，從而使R h o 不激活；c A M P水平的增加還可能使N g R 信號(hào)復(fù)合物崩解從

4、而使R h o 不能轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)。腦卒中的發(fā)病率和致死致殘率極高，目前最有效的方法是溶栓治療，但因?yàn)闀r(shí)間窗的限制及嚴(yán)格的適用范圍，能夠溶栓的腦卒中患者不到5 ％，對(duì)損傷不同環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)治療非常重要。針對(duì)限制成年哺乳動(dòng)物C N S 再生的原因，改善C N S 再生的各種嘗試一直沒(méi)有間斷：通過(guò)應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、移植嗅鞘細(xì)胞或周?chē)窠?jīng)到脊髓增加生長(zhǎng)促進(jìn)分子；移植胚胎干細(xì)胞到脊髓，使其分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；通過(guò)N o g o —A 基因敲除

5、、應(yīng)用N o g o —A 的抗體I N 一1 及抑制N o g o —A的受體N g R 等方法都能不同程度地改善C N S 的軸突再生。近年的研究表明，損傷后細(xì)胞微環(huán)境的改變能啟動(dòng)不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)瀑布和基因表達(dá)程序，從而改變?cè)偕芰?，有關(guān)N o g o —A 其它髓鞘抑制劑的信號(hào)通路的研究大多在體外進(jìn)行，腦損傷時(shí)N o g o —A 及其信號(hào)通路的研究較少，它在腦缺血時(shí)是如何變化的? 對(duì)再生的影響又有什么特點(diǎn)? 我們的研究通過(guò)局灶腦