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文檔簡介
1、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)(房顫)是臨床最常見的心律失常,是許多疾病的臨床表現(xiàn)之一,有很高的致病率和致死率。房顫的發(fā)生機(jī)制至今尚未明確。目前認(rèn)為房顫時(shí)存在心房離子通道電重構(gòu)和心房組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。而心房纖維化是房顫患者心房組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)最突出的表現(xiàn)。局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)激活,細(xì)胞因子,特別是堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast g
2、rowthfactor,bFGF)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)在纖維化性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。有研究表明TGF-β1在肺靜脈的表達(dá)水平升高,可能解釋持續(xù)性房顫患者肺靜脈周圍區(qū)域有嚴(yán)重的間質(zhì)纖維化改變。但心房纖維化的具體機(jī)制尚不完全清楚。TGF-β1和bFGF在房顫患者心房肌中表達(dá)及心房纖維化中的作用國內(nèi)外研究報(bào)道較少。在房顫患者心房肌中血管緊張素Ⅱ(An
3、giotensinⅡ,AngⅡ)是否通過血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡ type1 receptor,AT1-R)調(diào)控TGF-β1國內(nèi)外也未見相關(guān)報(bào)道。
本研究共分為三部分:第一部分探討風(fēng)心病心房顫動(dòng)患者心房纖維化改變;第二部分探討RAS在風(fēng)心病心房顫動(dòng)患者心房纖維化中的作用;第三部分探討細(xì)胞因子TGF-β1和bFGF與房顫心房纖維化。采用ELISA、免疫組化、半定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡等技術(shù),
4、通過檢測風(fēng)濕性心臟病不同類型房顫患者血清中AngⅡ、bFGF及TGF-β1的水平變化,心房組織中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、AT1-R、bFGF、TGF-β1等的表達(dá)和定位,及其基因轉(zhuǎn)錄水平、蛋白質(zhì)表達(dá)水平的差異等,來探討它們?cè)谛姆坷w維化發(fā)生、發(fā)展過程中的作用、相關(guān)性等。為研究房顫心房纖維化的分子機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),對(duì)房顫的預(yù)防及尋找新的治療靶點(diǎn)有重要的理論和臨床指導(dǎo)意義。
目的:
1、通過檢測各型房顫心房組織中膠原含
5、量及分布情況,來探討心房顫動(dòng)患者心房纖維化的變化情況,進(jìn)一步證實(shí)心房纖維化是房顫發(fā)生發(fā)展過程中重要的組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。
2、通過檢測各型房顫患者血清AngⅡ水平變化及心房組織內(nèi)AT1一R mRNA和蛋白水平表達(dá)變化,初步探討RAS在心房顫動(dòng)患者心房纖維化中的作用及其機(jī)制。
3、通過檢測各型房顫患者血清細(xì)胞因子TGF-β1和bFGF水平變化及心房組織內(nèi)TGF-β1和bFGF的mRNA和蛋白水平表達(dá)變化,初步探討細(xì)胞
6、因子TGF-β1和bFGF在心房顫動(dòng)患者心房纖維化中的作用,為房顫的預(yù)防及治療尋找新的靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)參考。
方法:
1、通過收集風(fēng)濕性心臟?。L(fēng)心?。┗颊吲R床資料及開胸手術(shù)時(shí)心房組織標(biāo)本,分為竇性心律組、陣發(fā)性房顫組、持續(xù)性房顫組,以先天性心臟病竇性心律患者心房組織為對(duì)照,采用Masson染色法檢測心房組織膠原分布,采用羥脯氨酸法檢測心房組織膠原含量,采用RT-PCR法檢測心房組織Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原mRNA的表
7、達(dá)變化。
2、通過ELISA法檢測各組患者血清AngⅡ水平變化;采用免疫組化法檢測心房組織中AT1-R的表達(dá)及分布情況;采用RT-PCR法檢測各組心房組織中AT1-R mRNA的表達(dá)變化;采用western blot法檢測各組心房組織中AT1-R蛋白水平的表達(dá)變化。
3、通過ELISA法檢測各組患者血清TGF-β1和bFGF水平變化;采用免疫組化法檢測心房組織中TGF-β1和bFGF表達(dá)及分布情況;采用RT-
8、PCR法檢測各組心房組織中TGF-β1和bFGF mRNA的表達(dá)變化;采用western blot法檢測各組心房組織中TGF-β1和bFGF蛋白水平的表達(dá)變化。
結(jié)果:
1、共收集到有效病例共48例,其中風(fēng)心病竇性心律組8例,風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組10例,風(fēng)心病持續(xù)性房顫組20例,對(duì)照先心病竇性心律組10例。臨床資料表明持續(xù)性房顫組左房內(nèi)徑(LAd)明顯大于竇性心律組(P<0.05),各組間年齡、性別、左室射血分
9、數(shù)(LVEF)及瓣膜病變等差異無顯著性(P>0.05)。
2、膠原分布Masson染色可見藍(lán)色膠原纖維主要分布在心肌間質(zhì)中。先心病竇性心律對(duì)照組、風(fēng)心病竇性心律組、風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組、風(fēng)心病持續(xù)性房顫組,在各組心肌中表達(dá)陽性逐漸增強(qiáng)。羥脯氨酸法膠原含量檢測結(jié)果及膠原染色圖像半定量分析顯示,與風(fēng)心病竇性心律組相比,膠原含量在陣發(fā)性房顫組(P<0.05)和持續(xù)性房顫組均顯著增加(P<0.01);與陣發(fā)性房顫組相比,持續(xù)性房顫組
10、中膠原含量繼續(xù)明顯增加(P<0.05);與先心病竇性心律組相比,風(fēng)心病竇性心律組膠原含量也明顯增加(P<0.05)。
3、RT-PCR法檢測結(jié)果表明心房組織Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)在先心病竇性心律對(duì)照組、風(fēng)心病竇性心律組、風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組、風(fēng)心病持續(xù)性房顫組,表達(dá)量逐漸增加。其中Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)量各組比較有顯著差異性(P<0.05),但Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)量在風(fēng)心各組比較無顯著差異性(P>0.05)。
11、r> 4、在先心病竇性心律對(duì)照組、風(fēng)心病竇性心律組、風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組、風(fēng)心病持續(xù)性房顫組,血清AngⅡ水平逐漸增加,各組比較有顯著差異性(P<0.05);心房組織中AT1-R在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿均有表達(dá),呈棕色顆粒狀,主要表達(dá)在心房肌細(xì)胞。AT1-R在心房組織中免疫組化檢測、mRNA及蛋白水平檢測各組比較有降低趨勢(shì)。免疫組化水平檢測各組比較無顯著差異性(P>0.05);mRNA水平風(fēng)心持續(xù)性房顫組與風(fēng)心竇律組比較有顯著差異性(P<0
12、.01);蛋白水平各組比較有顯著差異性(P<0.05)。
5、在先心病竇性心律對(duì)照組、風(fēng)心病竇性心律組、風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組、風(fēng)心病持續(xù)性房顫組,血清TGF-β1水平逐漸增加,各組比較有顯著差異性(P<0.05);心房組織中TGF-β1主要表達(dá)于心肌細(xì)胞胞漿,部分表達(dá)于細(xì)胞核,呈棕色顆粒狀。TGF-β1在心房組織中免疫組化檢測、mRNA表達(dá)及蛋白水平檢測各組比較逐漸增加,有顯著差異性(P<0.05)。
6、在先
13、心病竇性心律對(duì)照組、風(fēng)心病竇性心律組、風(fēng)心病陣發(fā)性房顫組、風(fēng)心病持續(xù)性房顫組,血清bFGF水平逐漸增加,各組比較有顯著差異性(P<0.05);心房組織中bFGF主要表達(dá)于心肌細(xì)胞胞漿,呈棕色細(xì)顆粒狀。bFGF在心房組織中免疫組化檢測、mRNA表達(dá)及蛋白水平檢測各組比較逐漸增加,有顯著差異性(P<0.05)。
結(jié)論:
1、在風(fēng)心病竇性心律組、陣發(fā)性房顫組、持續(xù)性房顫組中,心房組織膠原含量逐漸增加,特別是Ⅰ型膠原
14、,提示房顫的發(fā)生和維持與心房纖維化膠原代謝有關(guān),心房纖維化是房顫發(fā)生發(fā)展過程中重要的組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。
2、血清AngⅡ水平與房顫的發(fā)生和維持有重要作用,可能參與心房纖維化膠原代謝;心房組織中AT1-R mRNA表達(dá)及蛋白水平與心房纖維化程度有相反趨勢(shì),可能存在負(fù)反饋機(jī)制,值得進(jìn)一步研究。
3、細(xì)胞因子TGF-β1和bFGF可能參與心房纖維化膠原代謝,對(duì)房顫的發(fā)生和維持有重要作用,可能成為房顫抗纖維化治療的靶點(diǎn)之
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