血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑改善高脂飼養(yǎng)大鼠胰島素敏感性的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、隨著代謝綜合征和2型糖尿病發(fā)病的日益流行，人們對(duì)抗高血壓藥物代謝效應(yīng)的關(guān)注逐漸增多。血管緊張素II1型受體拮抗劑(ARB)是一類作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的抗高血壓藥物，臨床研究提示ARB可顯著減少原發(fā)性高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，并可增強(qiáng)胰島素敏感性，但其改善胰島素敏感性的機(jī)理目前仍不明確。
　　 研究目的：探討血管緊張素II1型受體拮抗劑-坎地沙坦對(duì)高脂飼養(yǎng)大鼠胰島素敏感性的影響及其可能分子機(jī)制。
　　 研究方法：1

2、、以Wistar雄性大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)高脂飼養(yǎng)的方法建立肥胖胰島素抵抗大鼠模型，并用坎地沙坦酯(8 mg/kg·d)對(duì)高脂飼養(yǎng)的wistar大鼠進(jìn)行干預(yù)4周，用高胰島素-正常葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)分別比較普通飼料組(NC組)，高脂飼料組(HF組)和高脂+坎地沙坦組(HF+C組)的胰島素敏感性，收集血檢測(cè)各組動(dòng)物血糖、血脂、胰島素及其他生化指標(biāo)，處死后分離臟器并稱重。2、分別用免疫組化法和Western blot法檢測(cè)各組中肝臟和脂肪組織PPA

3、腳的表達(dá)水平和骨骼肌組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4　　 研究結(jié)果：1、8周齡時(shí)兩組大鼠體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.16周齡時(shí)，HF組大鼠體重、腎周和附睪脂肪、心臟重量、肝臟重量均明顯高于NC組和HF+C組。HF+C組總膽固醇(TC)、空腹胰島素(FINS)水平明顯低于HF組，但胰島

4、素敏感指數(shù)(ISI)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)明顯高于HF組，HF+c組穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率(SSGIR)也較HF組明顯增高。2、觀察肝臟、脂肪PPAR?蛋白表達(dá)情況，光鏡下所見(jiàn)HF組于肝組織匯管區(qū)和中央靜脈區(qū)的肝細(xì)胞核內(nèi)僅有少量棕黃色顆粒表達(dá)，位于脂肪細(xì)胞周邊的PPAR't核陽(yáng)性表達(dá)量也很低.HF+C組PPARV在肝臟和脂肪的積分吸光度值(IOD)較HF組增高。經(jīng)免疫組化及蛋白印跡證實(shí)：HF+c組大鼠骨骼肌GLUT4表達(dá)水平顯著高于HF組

5、和NC組。3、RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，JAK mRNA和PTP-1B mRNA在NC組大鼠的脂肪組織中表達(dá)水平較低，而在HF組中表達(dá)明顯增強(qiáng)?？驳厣程箍煞謩e下調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的JAK mRNA和PTP-1B mRNA的高表達(dá)(0.87±0.16 vs1.51±0.09，0.91±0.13 vs1.89±0.14，P<0.05)。三組脂肪組織中JAK2和PTP-1B蛋白表達(dá)趨勢(shì)與RT-PCR檢測(cè)結(jié)果基本一致：與NC組相比，HF組JAK2、PT

6、P-1B的表達(dá)顯著增高，分別為(1.01±0.18 vs0.37±0.11，1.57±0.24 vs0.98±0.15，P<0.05)；HF+C組JAK2、PTP-1B表達(dá)又較NC組顯著降低。
　　 綜上所述，我們得出如下結(jié)論：
　　 1、大鼠經(jīng)高脂飼料飼養(yǎng)8周后產(chǎn)生肥胖及高脂血癥，鉗夾實(shí)驗(yàn)證實(shí)葡萄糖輸注率明顯下降，并在空腹血糖水平保持正常的情況下出現(xiàn)了高胰島素血癥，成功復(fù)制了IR大鼠模型。
　　 2、坎地沙坦干

7、預(yù)后，大鼠體重下降，腎周及附睪脂肪含量減低，血清胰島素水平降低，葡萄糖輸入率增高，提示坎地沙坦能夠顯著改善高脂飲食大鼠的胰島素抵抗。
　　 3、HF組大鼠的脂肪細(xì)胞肥大，經(jīng)坎地沙坦治療后脂肪細(xì)胞體積變小而總的脂肪細(xì)胞數(shù)量未發(fā)生變化?？驳厣程鼓軌虼龠M(jìn)大鼠肝臟、脂肪組織的PPARγ表達(dá)。
　　 4、HF組大鼠骨骼肌GLUT4蛋白表達(dá)較NC組及HF+C組顯著下降，提示胰島素抵抗的發(fā)生可能和外周組織GLUT4表達(dá)降低有關(guān)。坎地沙